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文章摘要
●红斑狼疮（SLE）是自身免疫性结缔组织病，我国有余万SLE患者，患病率高居全球第二，约70/10万人；SLE的发病机制尚未完全阐明，或与遗传基因、雌激素、环境刺激有关，B细胞的异常活化和抗体产生对其发病起到关键作用；
●约65%的SLE伴有狼疮肾炎（LN），而感染及狼疮肾炎是SLE致死的两大诱因；
●狼疮肾炎的治疗方案以SLE治疗为基础，配合内科治疗，控制饮食、血压、及蛋白尿；一线用药包括抗疟药、糖皮质激素、以及免疫抑制剂，末线疗法为靶向生物制剂；主流方案虽然可缓解症状，但常伴随严重的副作用(感染、肝损等)及耐药性，狼疮患者10年以上生存率出现断崖式骤降；
●间充质干细胞疗法借助其免疫调控机制、归巢效应、多向分化等原理，有望攻克狼疮肾炎，比现有主流治疗方案具备更优的安全性及疗效持久性
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红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病，多见于15~40岁女性，可分为盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、深在性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮、系统性红斑狼疮（SLE）等亚型。临床表现包括蝶形红斑，皮损，关节痛，心脏、胸膜及造血系统损害，肾脏损害，呼吸和神经系统受累等。
△红斑狼疮症状：蝶形红斑、皮损
我国SLE患者逾百万，患病率居全球第二
全球SLE患病率介于3.2~.5/10万人，不同种族与地域间患病率有差异。
△来源：医院风湿免疫科主任刘毅教授《系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎的特点及预后》
中国SLE患病人群超过万，患病率高居世界第二。我国大样本（3万人）调查数据显示，SLE患病率为70/10万人，女性则高达/10万人。
△来源：Lancet数据，华夏源行业研究院整理
发病机制复杂，B细胞起关键作用
红斑狼疮的病因尚未完全明了，目前认为与遗传基因、雌激素、外部环境等多重因素有关。SLE是最常见也是最严重的红斑狼疮类型，占比70%。SLE以全身多系统多脏器受累、体内存在多种自身抗体（如抗核抗体、dsDNA）为临床特点，如不及时治疗将造成脏器不可逆损害、甚至死亡。SLE发病有家族聚集倾向，0.4～0.5%的患者的一/二级亲属患红斑狼疮或其他自身免疫性疾病。
目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLAⅡ、Ⅲ类基因，如HLAⅡ类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLAⅢ类基因中C4AQ。
△来源：HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine(19thEdition)
B淋巴细胞在SLE的发病过程中起到关键作用。B细胞活化因子BlyS及APRIL过度表达，导致B细胞最终发育为专门产生抗体的浆细胞，并在若干条件下共同刺激T细胞增殖。B细胞的异常活化和抗体产生与多种自免病有关，SLE、视神经脊髓炎谱系疾病、类风湿关节炎等疾病均观察到BlyS和APRIL表达增加，因此BlyS和APRIL已成为自免病治疗的重要靶点。
△来源：兴业证券
狼疮肾炎及感染是SLE致死两大诱因
狼疮肾炎（LN）是由SLE进展累及肾脏，也是SLE最常见、最严重的并发症（约占65%），影响患者生活质量和生存率。常表现出蛋白尿、血尿和肾衰竭等，会导致肾小管功能减退，肾小球滤过功能下降，肾脏损害后肌酐上升。
当前研究认为免疫学机制在其发病和进展中具有重要意义，细胞凋亡清除障碍、异常淋巴细胞增殖、病毒感染诱导IFN-a释放等，均会激活体内免疫反应，抗原和抗体形成免疫复合物沉积在肾脏促进局部炎症反应、引起肾脏纤维化。
△来源：医院风湿免疫科主任刘毅教授《系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎的特点及预后》
虽然我国SLE患者的十年生存率近90%，但感染和肾炎是前十年内致死的主要原因。年我国报道了一项为期10年的针对SLE死因的全国多中心研究，结果显示SLE的致死因素依次为感染、肾脏受累、狼疮性脑病、心血管疾病、多器官衰竭、脑血管疾病、肺部受累和肠道出血，癌症和肝脏受累等。60-80%的SLE患者存在肾脏受累的临床征象，几乎所有SLE患者在接受传统治疗方案期间会伴随感染等副作用。
临床目前尚无根治狼疮肾炎的特效药，治疗上以缓解症状和功能维持，延缓内脏组织损害为主。患者在接受现有治疗方案后虽然有明显改善，但狼疮肾炎极易复发、且有逐渐加重趋势。
年3月，中华医学会风湿病学会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组正式颁布《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》（以下简称新版《指南》，详情见附录1），是继年中华医学会颁布针对该疾病的治疗指南后十年来首次更新。
新版《指南》强调了早期诊断的重要性，提出SLE治疗应遵循个体化治疗、最大程度延缓疾病进展、降低器官损害、改善预后的原则。针对SLE患者的用药原则，按照优先级依次为抗疟药羟氯喹、糖皮质激素、免疫抑制剂、靶向生物制剂、以及免疫吸附等其他治疗方案。
狼疮肾炎的治疗方案则是在SLE药物治疗基础上配合内科治疗，控制饮食、血压、及蛋白尿。对于急性狼疮肾炎患者，需要血液净化帮助代谢废物和水。
△来源：中华医学会
传统药物诸多弊端：复发率高、副作用强
羟氯喹是年4月获FDA批准上市的抗疟药，作为狼疮肾炎一线用药可降低TRL信号转导，减少炎症过程。但副作用非常严重，主要不良反应为眼底病变，且心脏病史者禁用抗疟药。
糖皮质激素是狼疮患者的基础用药，大部分患者的初始治疗方案均包括激素使用，可缓解急性期的炎症。但长期使用会导致严重的副作用，因此病情稳定后应及时减量，若减药过程中病情反复则联用免疫抑制剂。
△一线治疗药物：羟氯喹、糖皮质激素
用于治疗狼疮肾炎的常见免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等。环磷酰胺是最早用于治疗狼疮肾炎的药物，属于细胞周期非特异性烷化剂，可抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖，抑制淋巴母细胞对抗原的刺激反应，降低机体免疫球蛋白水平。霉酚酸酯可选择性地对肾系膜细胞和淋巴细胞进行抑制，对亢进的体液免疫和细胞免疫有非常强的抑制作用。硫唑嘌呤是嘌呤类似物，通过产生烷基化作用对SH组群进行阻断，抑制T淋巴细胞增生。环孢素可特异性抑制T淋巴细胞白细胞介素-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用。咪唑立宾是新型的免疫抑制药物，安全性高于硫唑嘌呤、霉酚酸酯等传统药物，可用于对一般免疫抑制剂和糖皮质激素耐药的患者。
一线治疗药物虽然可以快速缓解病症，起到抗炎、阻止免疫过激等疗效，但严重的不良反应极大损害身体健康，且存在耐药、停药复发等问题。新版《指南》中也强调应合理使用激素，特别是糖皮质激素的使用需遵循剂量个体化、且病情稳定时尽早减量或停药等原则。
△来源：华夏源行业研究院整理
靶向生物制剂开启治疗新篇章，但仍存在局限性
为解决传统药物的诸多问题，基于新机制途径探索新的治疗方案成为近些年的热点。年3月9日，由GSK开发的注射用贝利尤单抗（Bellimumab）被FDA批准，是56年来第一款获批用于治疗SLE的生物制剂，临床上也用于治疗狼疮肾炎。
年7月，贝利尤单抗（商品名“倍力腾”）获我国药监局（NMPA）上市批准。年12月8日，贝利尤单抗获NMPA批准扩大适应症人群至5岁患者，用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮。贝利尤单抗属于First-in-Class的B淋巴细胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特异性抑制剂，通过静脉给药靶向结合可溶性BLyS，进而阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中的自身抗体，达到治疗目的。
△来源：医学界
年3月11日，荣昌生物（.HK）宣布其双靶生物新药泰它西普（商品名：泰爱）正式获得国家药品监督管理局批准上市，是我国第二款用于治疗SLE及LN的靶向生物制剂。泰它西普为TACI-Fc融合蛋白，作用机制与BLyS抗体类似，但可以同时阻断APRIL。关键性临床研究结果显示，泰它西普高剂量组治疗48周的系统性红斑狼疮反应指数（SRI）显著高于安慰剂对照组（79.2%vs32%）。
△来源：荣昌生物招股说明书
阿斯利康在8月2日宣布Saphnelo已在美国获批，用于中重度SLE成人患者治疗，是I型干扰素(I型IFN)受体拮抗剂首次获得FDA批准。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是参与调节SLE炎症通路的细胞因子，Saphnelo通过与I型IFN受体的亚基1结合，阻断I型IFN的活性。但该产品尚未在患有严重活动性LN患者中评估疗效。
靶向生物制剂虽然呈现出优秀的临床数据，但仍存在一定的局限性：
1）靶向生物制剂治疗是在传统疗法失效之后的末线方案，通常需联合激素或免疫抑制剂使用，目的在于减少传统药物用量及不良反应。
2）靶向生物制剂疗法普遍存在感染和肝损等副作用，影响可大可小。治疗中常伴随结核杆菌感染或播散，以及乙肝病毒（HBV）再激活等风险。鉴于中国乙型肝炎和结核的高发病率，医生在开具靶向生物制剂前，通常会对患者进行结核病、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）等系统性筛查（生物制剂使用前病情筛查情况详情见附录2）。
3）靶向生物制剂通常面临耐药复发（通常1-2年内出现耐药）难题。
4）与传统药物相比，靶向生物制剂的价格更昂贵、给药方式更复杂，导致患者依从性较差。
△来源：华夏源行业研究院整理
狼疮患者面临“下一个十年”挑战
新版《指南》显示，我国SLE患者10年生存率达89%，但25-30年生存率骤降至30%，患者“下一个十年”的生存成最大挑战。虽然药物机制迭代更新对患者的远期生存有所改善，但病症反复发作、治疗耐药性问题、以及治疗副作用对组织器官的损伤积累等痛点还有待解决，亟需一种安全性佳、复发率低、可有效缓解病情症状的新机制疗法。
间充质干细胞已展示其安全、有效性
美国年红斑狼疮支持者峰会收集了超过4,封来自病人和支持者的邮件发送给个立法办公室，会议中就“红斑狼疮研究的现状”，“新兴的治疗方法”，“间充质干细胞治疗的可行性”和“红斑狼疮的防治”等主题进行讨论。利用干细胞疗法治疗SLE及LN已逐步成为海内外认可的新型治疗方案，多项研究也显示其有效性及安全性。
间充质干细胞（MSC）是医学界的“万用细胞”干细胞家族的重要成员，存在于人体的不同部位，包括骨髓、胎盘和脐带。MSC对多种活性淋巴细胞（包括T、B、NK和DC细胞）有免疫调节作用，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。MSC还具有良好的归巢效应、多向分化潜能和旁分泌效应，可以使其更多的富集在病灶处形成新生细胞的同时，调节病灶处的炎症反应，因此在狼疮肾炎治疗领域比传统药物疗法更具优势。
△来源：干细胞之家
研究还发现，狼疮病人及小鼠模型的骨髓间充质干细胞表现出异常，意味着病人体内的MSC受损可能是造成疾病的原因之一。目前在ClinicalTrials上注册的干细胞治疗SLE的临床试验有33项，而医院、南京大医院也走在研究的前沿。
△来源：ClinicalTrials
年3月，杂志ArthritisResearchTherapy报道了医院的《人脐带间充质干细胞治疗难治性系统性红斑狼疮临床研究》。对入组的40位因常规免疫治疗无效或反应差的难治性红斑狼疮患者，利用脐带血间充质干细胞进行移植治疗，病人的总体BILAG评分（英国风湿病学会采用此评分标准）显著降低，特别是肾、造血系统、皮肤系统等评分，且无明显副作用。
医院风湿科年3月～年9月进行脐带MSCs移植的18例SLE患者均合并肾损害，治疗后的1、3、6月随访数据显示，SLE患者SLEDAI评级分别为(10.8±5.2)分、(6.7±4.6)分、(4.7±3.8)分，均显著低于治疗前的(13.2±5.0)分。此外，18例难治性SLE患者治疗后还伴有ANA、dsDNA、血沉、CRP降低和补体c3升高。其中5例合并血小板减少的患者在治疗后血小板均有不同程度的升高，表明MSCs对SLE血液系统损伤有一定的治疗作用。
年，昆明医科大学徐健课题组发表文章，分析了间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的有效性，文章发表在北京大学学报上。文章共纳入8项研究，共例患者，其中3项研究为随机对照研究。结果显示，间充质干细胞可降低红斑狼疮疾病的活动评分，降低蛋白尿水平，改善补体水平。
年，南京大医院风湿免疫科孙凌云教授团队在顶级期刊NatureCommunications上发表文章，揭示MSC治疗SLE的作用原理。由于SLE患者循环系统内DC数量减少，导致传达免疫抑制信号的能力下降，MSC疗法将显著提升DC数量，重新放大免疫抑制信号。
“战狼”新星：ELPIS脐带间充质干细胞注射液
MSC疗法借助其提升DC数量、以及分泌细胞因子的免疫调控手段，有望从疾病的本质治疗狼疮肾炎。相较当前主流治疗方法，MSC疗法有望解决现有方案的耐药性问题，并更加凸显安全性及疗效持久性。
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