糖尿病往往和高血压合并存在，二者常常是“狼狈为奸”。二甲双胍作为降糖药物之一，应用于临床已有50多年的历史，在我国也已经有20多年的临床应用经验。近年来，虽然有多种新型降糖药物应用于临床，但二甲双胍作为经典的口服降糖药物，仍以其良好的治疗效果和安全性证据、良好的卫生经济学效益证据，以及心血管保护和并发症预防等方面明确的临床证据，成为全球控制糖尿病的核心药物。
一、作用机制
二甲双胍降糖主要机制包括：(1)作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；(2)作用于肌肉、脂肪等外周组织，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。
二、如何合理调整剂量？
剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。临床研究显示，在每天~mg（毫克）的剂量范围内，二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。二甲双胍起效的最小推荐剂量为每天mg，成人可用的最大剂量为每天mg，最佳有效剂量为每天mg。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型每天1次，晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及治疗的依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始每次mg，每天2次，如无明显胃肠道不良反应，1~2周后可逐步增加至最佳有效剂量，即每次mg，每天2次。二甲双胍的血浆半衰期为5.1小时，但全血消除半衰期达17.6小时。二甲双胍每次mg，每天2次，可维持24小时有效血药浓度。
三、优势何在？
（1）循证医学研究表明，二甲双胍是降糖作用最强的口服药物之一；不增加糖尿病患者体重；不通过增加胰岛细胞负担发挥降糖作用；相比其他药物具有心血管保护作用；应用安全，单用较少引起低血糖，也不会降低正常人血糖；价格便宜。对于新诊断的2型糖尿病，早期给予二甲双胍强化治疗，不但在治疗期间可显著降低心肌梗死风险，且其心血管保护作用在干预治疗后仍继续存在。因此，二甲双胍成为各国2型糖尿病治疗指南中的首选治疗药物。
（2）二甲双胍既可以与胰岛素联合用于1型糖尿病治疗，也可以与格列酮类、格列奈类药物、阿卡波糖、列汀类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如利拉鲁肽）等联合治疗2型糖尿病。
（3）1型糖尿病患者可在皮下注射胰岛素治疗的基础上加用二甲双胍，尤其适用于胰岛素剂量较大、体重增加明显的患者（但糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用）。临床研究发现，二甲双胍不仅能减少胰岛素用量，还可进一步降低血脂水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。对于单用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，如果联合二甲双胍，可降低胰岛素用量10%，减少使用胰岛素所带来的体重过度增加，且不增加低血糖及糖尿病酮症酸中毒的发生风险。
（4）二甲双胍还具有减轻体重的作用，其机制可能包括抑制食欲，减少热量摄入；改善高胰岛素血症，降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平；增加瘦素敏感性。
四、安全性如何？
在临床实践中，经常遇到一些糖尿病人，尤其是比较年轻的糖尿病人，因担心二甲双胍会引起肝肾功能损害而拒绝服用二甲双胍。那么，二甲双胍是否会伤肝伤肾呢？
（1）二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损者会明显限制乳酸的清除能力，引起血清乳酸水平增加，故血清转氨酶（ALT、AST）超过正常上限3倍或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。
（2）二甲双胍本身不会影响肾功能，但临床存在着仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据估算肾小球滤过率（eGFR）水平调整二甲双胍剂量。
（3）对需行心脑血管造影或需使用造影剂强化检查但肾功能正常的糖尿病患者，进行造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用二甲双胍48～72小时，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前48小时应当暂停服用二甲双胍，之后还需停药48～72小时，待复查肾功能结果正常后方可继续服用。
（4）二甲双胍对维生素B12吸收的影响：所以建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12，但无需常规监测血清维生素B12的水平。
五、对心血管保护作用
前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，使用二甲双胍治疗的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%，10年随访显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类（如格列吡嗪等）和胰岛素。REACH研究是一项全球、多中心、随机、双盲研究，结果提示二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24%。
二甲双胍对心血管保护作用的机制为：（1）二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素（包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、高血压等）而达到心血管保护作用。控制风险因素是心血管保护的重要方式之一。（2）已经证实，二甲双胍可以降低血糖、改善胰岛素抵抗（尤其是肝脏和肌肉）、减轻体重、改善血脂（主要是改善甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇水平，对高密度脂蛋白胆固醇改变不明显）和抗凝等。（3）可以直接改善血管内皮细胞功能，增加血流量。
六、不良反应和禁忌证
二甲双胍常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。常发生于药物治疗早期（绝大多数发生于前10周），绝大多数患者可耐受。随着治疗时间延长可基本消失。治疗从小剂量开始，逐渐增加剂量，如果增加剂量后发生严重的胃肠道反应，可以降到之前较低的剂量，耐受后再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状。
二甲双胍的使用没有具体年龄限制，但年龄65岁的老年人不推荐使用最大剂量，且需监测肾功能。此外，二甲双胍会在肾功能受损患者体内蓄积，导致乳酸性酸中毒风险增加。
那么，哪些糖尿病患者不可以服用二甲双胍呢？
①血肌酐水平≥umol/L（男），≥umol/L（女）禁用；②需要药物治疗的慢性心力衰竭和其他严重心、肺疾病；③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等；④已知对盐酸二甲双胍过敏；⑤急、慢性代谢性酸中毒，糖尿病酮症酸中毒，酗酒者；⑥维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
七、药物相互作用
二甲双胍与非降糖药物的相互作用：①使用地高辛、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄啶和万古霉素等通过肾小管排泄的阳离子药物，影响肾功能或二甲双胍分布，应密切监测血糖并调节二甲双胍和（或）相互作用的剂量。②同时服用噻嗪类降压药或其他利尿药、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英钠、地平类降压药和异烟肼等可引起血糖升高的药物，应密切监测血糖。而在这些药物停用后，则应密切注意低血糖的发生。③二甲双胍有增加华法林的抗凝血作用；④某些中药如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收，故最初2周应密切监测血糖。
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