问题

为什么服用头孢类药物后饮酒会造成中毒？以及，日常所说的“中毒”具体指的是什么？

答稿这个问题来自于笔者某天和朋友甲、朋友乙走在去吃潮汕牛肉火锅、喝酒的路上，偶然提及到“头孢就酒，越喝越有”这样的玩笑话。虽然三个人都很清楚服用头孢绝对不能喝酒会中毒有生命危险，但是没人说得清具体为什么，在进行了“你不是搞化学竞赛的吗这你不知道！？”，“你还是学医的呢！？”之类的推三阻四之后，我们突然意识到对于生活中习以为常的提及的“中毒”似乎并没有一个系统的认识。很自然的，这就成了笔者想要了解的问题。按照（离题千里越写越长的）惯例，我们在具体的探究为什么头孢+酒精能让人中毒之前，先对中毒这一概念进行一个相对系统的梳理。中毒

开篇要明确的一点是，我们所说的中毒现象是一种化学性危害，专指生物体通过吸收有害物质进入血液产生不良反应。这里的区分主要是有别于致癌性或者导致畸变（生物性危害），或者腐蚀性（作用于皮肤或肉体表面）。所以说，有很多服用/接触/吸收可以置人于死地的物质，其实并不能算做有毒物质。举例来说，浓硫酸接触皮肤致死，主要是通过其强氧化性和吸水性腐蚀致死。当然，硫酸也有毒性，但是其腐蚀性与毒性相比效果强烈见效快，一般剂量下毒性的杀伤效果抢不过腐蚀性，故我们一般不认为它是毒物。

剂量帕拉塞尔苏斯

说到这里，就不得不提及一下某网站常有人说的“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”。追根溯源，这句话的雏形最早来自十六世纪的瑞典医生帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）。区别于当时的传统疗法（草药、体液理论、放血疗法），这位医生大胆的使用当时被认为有毒的水银、鸦片等被普遍视为有害的物质作为药品。他为自己的辩护是这样的：“所有东西都含有毒素，没有任何东西是完全无毒的：剂量才是决定物质毒性的关键。”几个世纪后，他的医疗方法得到广泛认可，成为现代医学的鼻祖，他的这一名言也被总结为“剂量决定毒性”，并成为了毒理学的基础。

根据LD50的毒性分级表

那么常见的这一说法是否百分之百正确呢？笔者认为答案是也不尽然。首先我们明确的是，从毒理学角度来讲，任何物质都可以被视为有毒性，只要摄入剂量足够大，砂糖或者食盐都可以产生致命风险。这里我们一般讨论的毒性强弱是根据半数致死量（MedianLethalDose，通常简写为LD50）。根据定义，LD50指的是“能够杀死一半被试体的有害物质剂量”。根据这个定义就可以理解到，这种指标是通过实验统计，得出一个单位是mg/kg的LD50数字。而且无需赘言实验肯定不可能用人体做，一般为科学牺牲的都是实验室用大鼠。举例来说，我们已知酒精的口服LD50是mg/kg，其含义是通过实验我们得出，对于每一千克体重的大鼠实验群，口服mg酒精可以导致半数大鼠死亡。

一只敬业的实验室小鼠

这里值得注意的有以下三点：

一、我们实际关心的是有毒物质对人体的影响，所以我们需要（1）假设有毒物质对人体的毒性和对大鼠的毒性遵循同样的规律。

二、LD50是根据有毒物质和生物体重的比例得来的，这里隐含的（2）假设是体重越大所需要的毒性剂量也越多，成简单正比。

三、例子中使用的是口服的数据。这说明，毒物的给药方式会影响毒性。所以同一种毒物除了口服LD50的数据，还有静脉注射的LD50（记为LD50i.v.），以及皮下注射，腹腔注射等等。一般来说口服的毒性会弱于注射。

继续之前的例子，我们如果采用一、二的假设，那么（3）假设不考虑个体耐受差异的情况下，对于60kg的成年人，口服g的酒精可以造成半数受试者死亡。

LD50的局限性某著名的有毒物质

请注意笔者标出的三个涉及的假设。这些假设其实都并不是百分之百成立的。

对于假设（1），我们知道存在“选择毒性”的现象，即一些有毒物质只对某些特殊生物体表现出毒性，我们生活中使用的除草剂、杀虫剂大多属于此类。更直接的，一些以鼠类为食的毒蛇进化出了对鼠类特化的毒素，其对人体无害，而我们LD50的数据一般以小鼠大鼠实验得来，可能造成误导。

对于假设（2），不同物种之间的生物构成、神经系统结构可能有很大差别，单纯以体重作为指标只能是一种近似。

对于假设（3），存在个体之间年龄，性别，耐受程度，基因构成等不被LD50涉及的差异，这些都可能影响毒性的作用。比如说，部分药物会在肝脏的酵素作用下转化为有毒物质，然而每个人的肝脏酵素根据遗传变异或多或少会有些不同，导致中毒情况因人而异。

铅和砷

另外，LD50只能用于测试短时间内造成死亡的急性中毒，无法计算长期的影响。例如，富集类的毒素，比如亚硝胺，砷，铅等在人体内代谢缓慢，几乎很难被排出体外，长期积累会持续对人体造成伤害并最终导致死亡。

非单调的内分泌干扰物毒性曲线

甚至，对于一般认为不言自明的（4）假设“毒性和剂量成正比”，也不见得是完全正确的。比如说，实验表明，某些内分泌干扰物（endocrinedisruptor）表现出极其诡异的剂量-毒性曲线。区别于一般毒物的正比关系，其呈现出U型，倒U型甚至波浪形。

又犯老毛病越扯越远了。总之，这里笔者想说明的是，毒性问题是十分复杂的，简单的一句口号似的“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”其实更像是一种耍流氓行为。

毒性分类传统的“五毒”

说回正题，我们继续（讨论）中毒。要想理解为什么头孢+酒精能够对人体造成杀伤，我们要先理解有毒物质的作用机理。到底毒物是怎么弄死这么一个大活人的？大体来说，毒物的杀人途径可以分为以下几种：

一、基本细胞毒性

这种毒素在被吸收进体内后，干扰人体维生必须的生物化学过程，导致细胞无法正常工作或者死亡，并且进一步导致人体疾病乃至死亡。比较有代表性的是一氧化碳，氰化物和重金属元素。

一氧化碳作用示意图

一氧化碳的作用机理我们应该都比较熟悉。一氧化碳像氧气一样，可以和运输氧气的血红蛋白特异性结合，而且其结合能力要强于氧气。一氧化碳浓度过高的话，会大幅影响氧气的运输，导致组织细胞缺氧，严重的可能造成死亡。

图为氰化物经常使用者

类似的，氰化物也会造成细胞窒息，但是和一氧化碳不同的是，氰化物中的氰根（CN）会干扰细胞有氧呼吸过程中必须的氧化酶使其失活，从而导致细胞无法通过ATP功能而大面积死亡。

汞

而重金属元素也是作用于细胞的代谢过程。我们知道细胞正常工作需要稳定的渗透压比如，甲基汞Hg(CH3)2能造成脑细胞合成蛋白质氨基酸紊乱，导致脑传导障碍，宏观上表现为精神障碍。

二、急性神经毒性

这类毒素会作用于人体神经系统，阻碍或激化其部分过程，导致神经系统异常。毒鼠强和沙林毒气就属于个中典型。

一种毒鼠强的包装。这名字也不算夸张

毒鼠强可以与一种神经抑制递质（γ-氨基丁酸）的受体特异性结合，阻碍γ-氨基丁酸产生神经抑制作用。因此，在缺乏抑制的情况下，神经元会长时间处于过度兴奋状态，导致人体惊厥乃至死亡。

臭名昭著的东京地铁沙林毒气事件

而沙林毒气主要是抑制胆碱酯酶的活性，而胆碱酯酶肩负着分解神经递质乙酰胆碱的重要使命。得不到分解的乙酰胆碱在神经系统中同样会使得运动神经等持续性兴奋，使得人体肌肉强制收缩痉挛，呕吐，极大量出汗，最终导致死亡。

三、间接毒性

掺甲醇假酒有可能致死

严格来说这不算是一个分类，这里指的是本身不具有毒性，但是摄入人体内被代谢分解会产生有毒代谢产物的物质。举例来说，所谓的喝假酒中包含的甲醇本身没有高毒性，但是在肝脏会被分解为甲醛和甲酸，这些有毒物质通过基本细胞毒性的方法破坏人体组织中的蛋白质和酶，造成细胞不可逆的凝固坏死。

头孢不能就酒

那么，我们关心的头孢+酒精具体属于哪一种呢？

不卖关子，从结论说起：头孢+酒精属于间接毒性，最终产生的毒性物质是乙醛。具体理解这一现象，我们先需要了解一下酒精在人体内的旅程：

乙醇代谢过程

首先酒精在被饮入人体内，经过胃、肠的途中被粘膜吸收，进入静脉血液系统，并最终抵达肝脏等待分解。接下来，经历总共三步骤的分解过程：

1、乙醇在乙醇脱氧酶（ADH）的作用下，转化为乙醛

2、乙醛在乙醛脱氢酶（ALDH）的作用下，转化为乙酸

3、乙酸被代谢分解为二氧化碳和水，排出体外

能被代谢分解的乙酸基本上是无害的，但是无论是乙醇还是乙醛，在体内浓度过高都会对神经系统和肝脏造成影响。按照惯例，问题出在酶上。

双硫仑样反应

头孢类药物中含有的甲硫四氮唑基团会与乙醛脱氢酶发生双硫仑样反应（disulfiram-likereaction），抑制乙醛脱氢酶活性，阻止乙醛被分解的过程，导致乙醛积蓄，并通过其基本细胞毒性危害人体健康。

我知道刚才这一大顿化学名词不太好懂，我们一点一点来。双硫仑样反应指的就是类似双硫仑的化学物质和乙醛脱氢酶产生的反应，抑制乙醛分解的现象。双硫仑最早是一种用来制作戒酒药的化学物质，通过临床小剂量使用使得饮酒产生的不良反应激烈化（乙醛(LD50:mg/kg)的毒性远强于乙醇(LD50:mg/kg)），使酗酒患者对饮酒产生厌恶，达到戒酒的目的。而头孢类药物中含有的甲硫四氮唑基团化学结构类似，也能因为类似的反应，故称双硫仑样反应。由于乙醛的毒性很强，发生双硫仑样反应时，只需要很少剂量的酒精就能对人体产生相当大的不良反应，所以服用头孢类药物时，不但酒精饮料，就连酒心巧克力，藿香正气水，乃至皮肤接触酒精，都应该避免。

头孢曲松

需要注意的是，并非所有头孢类药物都含有甲硫四氮唑，所以理论上来说有些头孢类药物服用期间是可以饮酒的。但是！一些研究表明，比如说头孢曲松含有的甲硫三嗪侧也可以引起此类反应，另外头孢他啶也有类似的报道。所以笔者强烈推荐对此不做区分，只要服用头孢类药物就避免饮酒，以保证安全。

二甲硝咪唑和呋喃唑酮

另外，除了头孢类药物之外，还有些含有类似结构化学物质的药物，比如硝咪唑类药物，呋喃唑酮（痢特灵）等，也会引起双硫仑样反应。是故笔者强烈建议在服用任何药物之前请详细阅读说明书，以保证安全。

为了安全宣传再发一遍图

并且，因为药物和酒精在体内代谢排出都需要一定时间，为了安全起见，服用这类药物和饮用酒精之间最好间隔一周以上，以保证安全。

喝酒上脸

千叮咛万嘱咐之后，我们再来看看相关的其他一些问题。首先我们知道，轻度乙醛中毒导致的脸红是因为乙醇刺激肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，这两者进一步导致血流增速、心跳加快以提供更多氧气，也就导致了我们平常说的喝酒上脸。

然而，喝酒是否上脸似乎是因人而异的，而且还表现出显著的人种群区别（因为亚洲人容易喝酒上脸还专门有个词叫做亚洲红脸（asianflush）），这是为什么呢？

回顾一下乙醇分解

当然是种群基因的问题了！折腾我们的主要是两个基因的变种，一个是ADH1B的一个变种，人称杜康基因，大概存在于70%的汉族人上。这种基因对乙醇的代谢天赋秉异，会以常人十数倍的速度分解乙醇快速产生乙醛，乙醛来不及被分解，便会导致乙醛中毒，轻度时表现为脸红；另一个基因也是个变异体，ALDH2*2，大概有13%的中国人携带。携带这种基因的人，乙醛脱氢酶的活性是常人的二十分之一上下，甚至两个等位基因都为ALDH2*2的罕见情况下，酶活性几乎为零。试想一下，这两种基因结合在一起，就不仅仅是喝酒上脸就能简单了事的了，严重时普通量的饮酒都有可能造成生命危险。

ALDH2的地理分布

有趣的是，由于ALDH2几乎只在东亚人群上出现，使得它成为了分子人类学的绝好研究对象，为研究东亚人口历史迁移提供了极大的方便，也算是因祸得福吧。

尤其是这种1L一大杯的，特别不好

所以总结一下，喝酒脸红是由于基因变异导致的（或者乙醛产生快，或者分解不掉，或者两者皆有）轻度乙醛中毒现象。对于常见的所谓喝酒脸红说明酒量好之类的小道说法评价也不言自明了。多说一句关于所谓锻炼酒量。所谓的锻炼酒量其实指的是训练大脑适应乙醇或乙醛中毒带来的种种不良反应。对于喝酒会上脸的朋友来说，这种所谓的锻炼首先基本上相当于自残。来自基因层面的“天赋秉异”，靠锻炼是不可能改善的。

解毒

再说说关于解毒的问题。根据以上的讨论，我们可以看到很多中毒产生的损伤都是不可逆的。实际上当我们在谈及解毒时，绝非是影视作品中常见的喝下解毒药瞬间完整复原活蹦乱跳。一般来说，日常解毒的工作由肝脏和肾脏就可以胜任：如果粗略的把毒素分成水溶和脂溶性的话，那么水溶性的毒素随着肾脏的吸收排泄离开体外，脂溶性的毒素会随着血液来到肝脏，并被逐步分解成水溶性物质，最终还是借道肾脏排出体外。这个过程在我们之前具体讨论的乙醇分解中想必读者已经很熟悉了。

如地铁线路图一样的人体循环系统

但是对于通常情况下不应该进入人体系统的有毒物质，依靠身体自己的解毒系统或者效率不够来不及（在人挂掉之前），或者根本无法处理（比如几乎无法通过代谢排出体外的重金属元素），在急救时就需要使用解毒剂。这种意义上的解毒剂可以粗略分为两种，生物性和化学性。

特异对应蛇种的抗毒血清

生物性解毒剂最有代表性的就是被有毒生物注射毒液后使用的抗毒血清。生物毒种类繁多，既有细胞毒性类的也有神经毒性类。我们知道毒液作为一种生物抗原进入体内后免疫系统会产生能将其中和的抗体。但是对于比如眼镜蛇毒这种毒性极强杀伤速度极快的毒液，人体自身产生的抗体速度和数量都不足以救急。这时候就需要使用抗毒血清。

抗毒血清的来源是将对应的蛇毒经过降低毒性和分离处理，将提纯后的毒素抗原注入转为此培养的马匹体内，在马体内产生足够数量的抗体后抽出其血液，经过离心过滤分离等步骤获得的血清。我们知道抗体与抗原是相当严格的一一对应，一般当地医院会有储备（医院储备的血清种类就多一些），其他的可能需要从外地调派乃至临时制取（电影里常出现的桥段）。所以，如果不慎被蛇咬的话，非常重要的是搞清楚蛇的具体品种（拍照医院），这样才能对症使用血清。也别忘了挂念一下为了制备血清常年忍受毒素折磨的马匹们。

又是它，我们的老熟人，氰化物

至于化学解毒剂，最常见的就是通过化学反应将有毒物质的作用成分结合形成无害的化合物。比如很有代表性的就是应对氰化物中毒使用的亚硝酸异戊酯（C5H11ONO）。原理是它可以使血红蛋白迅速生成高铁血红蛋白并与体内游离的氰基结合，防止其干扰氧化酶。

另外一种化学解毒剂，比如常用于治疗铊中毒的普魯士藍（Fe7(CN)18?14H2O），则是通过发生反应将重金属元素置换成不溶性物质，使其得以随着排遗离开人体。

炼金术师梦想的万灵药终究是不存在的

可以见得，解毒剂所能做的只是降低有毒物质的活性，停止毒物对人体进一步的伤害，或者将其转化为可以排出体外的物质，剩下的工作还是交给人体的自愈系统。对于一些能够不可逆地人体细胞进行杀伤的毒物来说，解毒剂只能是亡羊补牢。我们所能做的就是主动辨识并避免接触这些有毒物质，比如对于上面提到的“天赋秉异”的朋友们，尽量就别喝酒了。

世界三大“毒品”

另外，为什么同样是有毒物质，为什么有些可以简单的通过人体自然循环借助肝脏和肾脏解毒排出，其他的必须用解毒剂抢救甚至根本没得救呢？笔者认为对于这个问题应该从进化的观点来看。首先，我们知道本质上任何物质都可以被视为有毒的，而在生物界这一点尤为突出。植物们也不是白给的，都或多或少具有一些自我防卫机制，其中很常见的就是分泌毒素。在漫长的进化过程中，我们智人也在被其他生物的这些防卫机制自然选择。比如说，对狗来说有毒的巧克力（可可碱）对人类无毒，这并非是因为特异毒性，而是因为我们能够快速的将可可碱分解代谢。同咖啡因，茶碱一样，他们都有刺激中枢神经，松弛肌肉提高心率的作用。说到这些效果，仔细阅读过前文的读者会意识到了：没错，本质上来说世界三大饮料都是神经毒素。我们可以认为，历史长河中无法快速分解植物碱的人类变异都被自然选择淘汰了。

从这个角度来看，不管是咖啡、可可、茶成为世界三大饮料，还是我们日常接触的食物都“恰好”能被我们自然消化，都不是偶然的。

那么到此为止，关于正题的“为什么头孢+酒精会造成中毒”已经完整的回答完毕了。鉴于上期问题中的豆知识性质的对其他一些国家名由来的一句话介绍受到读者老爷们的好评，这期节目也在正题外增加一些其他有趣（？）毒物的豆知识。

马兜铃酸内酰胺(折耳根，中草药）关木通（左）、广防己（中）、青木香（右）

对西南地区的朋友们不好意思了，但是我觉得有必要讨论一下有涉及折耳根的毒性问题。首先我们知道，有强致癌性的是马兜铃酸，许多马兜铃科的中草药（关木通、广防己、青木香等）都富含马兜铃酸。其在人体内代谢产生的马兜铃内酰胺1A能通过与细胞内DNA结合的方式破坏肾脏和肝脏细胞并诱发癌症，其致癌危害比烟草还大。含有上述中草药的中药制剂大多都已下架。

两种马兜铃内酰胺的化学结构

这就是之前为什么笔者要驳斥“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”的原因了。马兜铃内酰胺1A是以分子级别作用于DNA上的碱基对使其突变，理论上一个马兜铃酸分子就有可能癌变一个正常细胞，这一过程是不可逆的。我们开篇明确过，致癌性不属于毒性的讨论范畴，自然也和剂量啊LD50啊之类的扯不上关系，所以那句口号用在这里完全不适用。

说回折耳根。折耳根虽然不是马兜铃科植物，但是却包含马兜铃酸内酰胺B，2F，2A。这些结构的马兜铃酸内酰胺目前尚无任何毒理实验证明会像马兜铃内酰胺1A一样具有致癌机制，而且现在对于这些结构的马兜铃酸内酰胺药理机制研究尚不完善，不能简单按照1A的机制加以推测。

北大王海燕等年发表的《中国慢性肾脏病患病率的横断面调查》

总而言之，现在并没有科学的明确证据表明食用折耳根致癌。虽然我们可以看到根据统计西南地区的肾癌发病率高于其他地区，但是这一结果可能和年龄、性别、族群基因构成、社会经济要素等等原因相关，把这一结果怪罪在折耳根上，是既不科学也不公平的。但是笔者还是会避免食用鱼腥草，因为实在是吃不惯那个味道……

魔芋（蒟蒻）魔芋植物和我们平常看见它的样子

其实魔芋植物本身包含大量草酸，有相当的毒性，直接生食可能有生命危险。必须通过把根茎打磨、水洗、添加石灰水（Ca(OH)2）等等一系列步骤后彻底去除毒性才可以食用。所以说一开始到底是何等的执著发掘出食用的方法的……

相思子（鸡母珠）

红豆生南国，

此物最相思。

相思有几何？

LD50：2mg/kg

科莫多巨蜥图为一只和蔼善良的科莫多巨蜥爷爷（《Beastar》）

科莫多巨蜥在捕食时通常是偷袭啃咬一口之后放走猎物并，跟踪猎物待其死亡。

之前的研究一直认为科莫多巨蜥捕食猎物时是在啃咬时，通过口腔内的特殊细菌感染猎物伤口，使猎物因败血症身亡。近期的研究发现，其实咱们科莫多巨蜥也是有毒的！它口腔可以分泌一种使猎物血管扩张无法凝血的毒素，使得猎物失血过多死亡。

百草枯

方便安全的低毒农药，臭名昭著的杀人凶手，居然可以用来形容同一种物质。我们称之为低毒农药，是因为这种除草剂与土壤接触后很快失效，除草时不会污染土壤。然而，如果被人误食（或者服毒自杀），死亡率近乎百分之百。我们之前提到很多急性中毒需要特定对应的解毒剂，而百草枯的可怕之处就在于，解毒剂百科中它那一行写的是“无”；而且其致死剂量非常少，最少3mL口服就可以致死；而且它杀人的方式还极其残忍：富集在人体肺部和肾脏，阻碍细胞氧化还原的过程同时大量释放自由基破坏人体组织，在三周内导致肺部纤维化和肾小管坏死，令病人窒息而死；而且它在人体内几乎无法被降解。一连写了这么多个“而且”笔者都觉得胆战心惊。请务必远离。

肉毒杆菌显微镜下的肉毒杆菌

肉毒杆菌产生的肉毒杆菌毒素一般被认为是已知世界上毒性最强的毒素，LD50为1.3~2.1ng/kg。你看看ng这个单位……

肉毒杆菌毒素的蛋白结构

肉毒杆菌本身就很有意思，它为了应对各种恶劣环境，进化出了类似于冬眠的芽孢状态，进入芽孢状态的肉毒杆菌耐冷耐热耐酸碱，非常难以清除。唯一的弱点是厌氧，只要在氧气充足的环境下就无法繁殖或产生毒素。反过来说，无氧环境就是它的天下，这也是为什么历史上在罐头添加抑制它生长的亚硝酸盐前有多起大规模罐头食物中毒事件。

肉毒杆菌毒素作用原理

肉毒杆菌毒素也很有意思，分类上它属于间接毒性的神经毒素。活的肉毒杆菌会在体内产生无毒的前体毒素，在菌体死亡自溶后，在蛋白酶的作用下激活才开始具有毒性，并被肠道吸收进入血液，作用于神经系统，主要是阻断重要的的神经递质乙酰胆碱的释放。结果就是，运动和自主神经全面瘫痪：先是四肢麻木，然后是无法控制肌动行为，最后进一步连呼吸肌都停止工作，使人窒息而死。

然而最有意思的还是人类，把这最致命的毒素做成了美容产品往脸上打。由于肉毒杆菌毒素这一松弛肌肉的效果，所以从最早二十世纪七十年代其就有用其治疗（肌肉收缩导致的）斜视和痉挛等的用途，后来又被开发了去除（肌肉动力性）皱纹和（松弛发达面部肌肉）瘦脸的美容功效。注意这里强调的“肌肉”，我们明白了肉毒杆菌毒素的毒理学原理就能明白，以瘦脸为例，骨骼轮廓大或者脂肪分布多导致的脸型问题是不可能通过所谓“瘦脸针”来解决的。

一般来说，美容注射的肉毒杆菌毒素约为致死剂量的1%，不需要担心安全问题。但是，如果选择注射肉毒杆菌毒素，一定务必选择正规的医美场所并严格按照医嘱，以免剂量失控导致生命危险。

本篇答稿到此为止，感谢诸位的阅读。谈到毒物的问题感觉瞬间从问答栏目变成了安全宣讲……不过生命安全怎么强调都不为过啊！

如果对空手套白狼，二十字提问换一万字答稿有兴趣的朋友，无比欢迎在







































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