乙型肝炎病毒(HBV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因。HBV感染的临床病程是多样的。发生乙肝病毒感染的年龄越早，慢性感染发生的可能性越大。免疫耐受(IT)阶段是第一阶段，其特征是丙氨酸转氨酶(ALT)水平持续正常，乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性，病毒复制率高(HBV-DNA~IU/mL)，无或轻微肝损伤。这一阶段之后，大多数个体出现HBeAg的血清学转换，表明其进入免疫活跃状态(IA)，也称为免疫清除阶段(Fig.1)。

辩论的问题

从理论上讲，关于HBVIT期的管理有两种选择：治疗所有HBVIT期患者和不治疗所有HBVIT期的患者。本文在提出了确凿证据后支持后一种观点。需要重点指出的是，给于仔细监测宿主和病毒标志物对于改善长期结果至关重要。

为什么会免疫耐受

有研究推测，在出生前，HBeAg在胎儿中扮演着“耐受原病毒蛋白”的角色，因此HBV特异性T细胞发生缺失和/或低反应，这可能部分是由于无效的抗原处理造成的。几年或几十年后，这种天然免疫系统的耐受性被打破，适应性免疫系统开始攻击受感染的肝细胞，导致肝脏损伤。这标志着免疫活跃期的开始，此时ALT水平升高，HBVDNA水平下降。

HBeAg阴性的乙肝表面抗原(HBsAg)携带者母亲所生的婴儿一般会患上急性肝炎，但不会出现慢性感染，这支持了HBeAg起免疫调节作用作为耐受原的理论。进一步支持这一理论的是，停止抗病毒治疗后，病毒血症反弹后肝炎没有出现，这表明IT期对HBV的免疫反应确实是独特的。

然而，一些研究者对免疫耐受的概念提出了质疑。他们的研究依赖于体外检测。Bertoletti等人指出，非炎症性IT阶段和IA阶段之间的主要区别是IA阶段存在炎症环境，该环境通过T细胞驱动针对HBV的非特异性炎症反应。

IT患者的自然史

处于IT期患者的肝脏炎症轻微或没有，表明缺乏对病毒的免疫识别或耐受性。一项对中国IT期儿童的早期研究显示，年龄最小的儿童HBVDNA水平最高。研究还表明，虽然第一次和最后一次随访时的平均ALT水平相似，但在随访期间观察到轻度的一过性ALT升高，有时还伴有HBVDNA的变化。

一项来自香港的配对肝活检研究显示，57名成年IT患者的初始肝活检(中位纤维化Ishak阶段1)很少或没有组织学纤维化，5年内进展速度非常低。

HBeAg阳性患者的配对瞬时肝弹性成像研究发现，在42个月内，IT和IA期的纤维化进展率也同样低，分别为4.2%和6.6%。

年龄是一个重要的因素

免疫耐受的“丧失”发生在中位年龄30.7岁。年龄增加已被证明可以预测HBeAg阳性患者的不良后果(图2)。

美国肝病研究协会(AASLD)指南()使用40岁作为临界值，这是基于一项研究的数据，该数据显示，30岁之前HBeAg消失的患者肝硬化的风险增加(1.1%)，30岁至39岁HBeAg消失的患者患肝硬化风险增加(4.1%)，40岁后HBeAg消失的患者患肝硬化的风险跃升至28%。相比之下，EASL的指南选择了30岁作为临界值。

尽管目前还不清楚哪个截止年龄更合适，但有更多数据表明，30岁不一定是开始治疗的关键截止年龄，但至少可以启动对IT群体的更密切监控。

一些研究没有使用真实的IT人口

几项研究表明，如果在IT阶段不进行治疗干预，肝硬化的风险会更高(表1)。从表面上看，这些发现相当令人担忧。然而，重要的是，他们的研究在基线和研究期间是否有真正的IT队列都是一个问题。

目前治疗的局限性

不建议在IT阶段进行治疗，因为没有肝损伤或肝脏疾病较少，而且干扰素或核苷（酸）类似物单一疗法的疗效有限。聚乙二醇-干扰素(PEG-IFN)和核苷（酸）类似物可抑制HBV复制，但它们不能根除HBV，而且很少能达到清除HBsAg的目标。

Chan等人研究例成人IT型乙肝患者，接受富马酸替诺福韦联合或不联合恩曲他滨治疗4年。仅3例(5%)患者HBeAg清除，无一例HBsAg清除。当治疗停止时，所有患者都出现病毒学复发。

Rosenthal等人发现，接受PEG-IFN和恩替卡韦治疗的IT儿童只有3%的应答率。所有患者在停止治疗时都出现了病毒复发，并且没有伴有ALT升高。

在最近对来自11个地点的IT亚洲患者进行的一项研究中，使用PEG-IFN和恩替卡韦治疗40周，只有4%清除了HBeAg。所有患者治疗后HBVDNA均回升至基线水平。

世界主要肝病学会的现行指南

所有主要世界肝病学会的现行指南都不推荐IT期治疗，但建议应该对大多数患者进行密切监测ALT(至少每6个月一次)和HBVDNA检测(表2)。

最新的AASLD指南建议不需要对IT期成年人进行抗病毒治疗。这背后的主要原因是缺乏研究表明，抗病毒治疗有利于降低ITHBV患者的肝癌、肝硬化和肝脏相关死亡率；因此，潜在的危害，包括费用、抗病毒药物的副作用(代谢性骨病、乳酸酸中毒、肾毒性和范可尼综合征)以及耐药性的产生，都超过了它的好处。

例外情况：这些状况应该治疗

应考虑治疗的IT期HBV患者：(1)高病毒血症孕妇(20万IU/mL)，(2)受感染的医护人员，(3)免疫功能低下或接受免疫抑制治疗的患者，(4)有肝癌家族史的患者。

总结

在缺乏针对HBV感染的根治疗法的情况下，首要目标是预防肝硬化和肝癌。在IT阶段推迟儿童和成人抗病毒治疗的原因包括应答率低，缺乏确定的预防肝癌益处的可靠数据，以及长期抗病毒治疗的成本/负担。（更多肝病新药研究信息敬请