2型糖尿病与心力衰竭
美国心脏协会和美国心力衰竭学会的科学声明
医院心内科胡世红教授译自：
Dunlayetal.Circulation.;.
摘要：2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭（心衰）发作的一种危险因素，并增高有明确心脏病患者的发病和死亡风险。DM和心衰流行的长期趋势预示着疾病负担增加，并强调需要有效的治疗策略。最近的临床试验显示了DM和心衰之间有着共同的病理生理基础，同时管理这两种疾病有协同效应，以及DM治疗可调节心衰结局风险的潜力。针对DM和心衰的本科学声明，总结了DM的流行病学、病理生理学、以及DM的控制对心衰结局的影响；综述了DM和心衰患者的药物治疗和生活方式改变的方法；强调多学科干预对改善这一人群的临床结局的价值；并概述了今后研究的优先事项。
美国有超过万成年人患有T2DM，而其中万患者有心衰，1，2随着时间的推移，两者的患病率预计将继续上升。虽然DM和心衰各与相当的发病率和死亡率相关，但它们经常同时发生，这进一步恶化了患者的不良结局、生活质量并重加重护理费用。确定和实施针对DM和心衰患者的最佳治疗策略，对于改善这一高危人群的预后至关重要。虽然作为孤立的情况，有单独的、专门的指南来管理DM和心衰，3-8但对并存DM和心衰患者的管理，没有足够的指导。这样的指导是必要的，因为这两种情况有共同的病理生理学，潜在的交叉和不一致的治疗方法，以及它们对病人健康的协同效应。此外，最近来自DM心血管结局试验（CVOT）的数据，强调了心衰是DM患者的一种关键结局，并表明降糖药物可能影响心衰发生和进展的风险。AHA/HFSA的联合科学声明的目的是，总结目前对合并心衰的DM患者的流行病学、病理生理学以及结局的理解。此外，对于存在心衰风险和有明确心衰的DM患者，它提供了一个关于药物和生活方式管理选择的有效性和安全性的当代数据回顾。本文件无意取代或更新年ACC/AHA/HFSA关于心衰指南的更新。7
DM合并心衰的流行病学
DM合并心衰的流行病学
在过去十年中，全球范围的T2DM患病率增加了30%，受影响的人数从年的3.33亿增加到年的4.35亿。9截至年，万美国人（占美国人口的9.4%）患DM，1心衰至少影响全球万人，而且在美国其患病率正在上升，10估计万成人患心衰。2DM和心衰经常同时发生，每种疾病都单独增加了另一种疾病的风险。在包括HFrEF和HFpEF的心衰队列中，DM的患病率从10%-47%不等。11-15在心衰住院的患者中，DM的患病率更高，有些报告40%。16在DM患者中，心衰的患病率在9%-22%之间，比一般人群高4倍，17而且在年龄≥60岁的DM患者中患病率甚至更高。18-20
DM是心衰的一项危险因素
观察性研究一致表明，与没有DM的人相比，在DM个体患心衰的风险增加2-4倍（表1）。在framingham心脏研究中，即使在调整了其他心血管风险因素后，DM也与男性发生心衰的风险增加近2倍和女性增加4倍相关。在心脏和灵魂研究有确诊CAD的患者中，DM还与较高的心衰发作风险相关（HR，3.34[95%ci，1.65–6.76]）。23在年轻的成年人17和女性中，21与DM相关的心衰风险可能更高。DM还是无症状的左室收缩功能不全的患者，发生无症状性心衰的一项重要的预测因素。12此外，血糖控制不良与发生心衰风险增高相关；糖化血红蛋白A1c（HbA1c）每增加1%，发生心衰的风险就增加8%-36%。23,26-28随着年龄增大、在并有CAD、外周动脉病变、肾病、视网膜病变、DM病程长、肥胖、高血压以及高NT-proBNP的患者中，心衰的发病风险增高。17,18,29,30
即使葡萄糖调节轻度异常，心衰的风险也会增高。在一项针对例存在CVD高风险、没有ＤＭ的人群前瞻性队列研究中，空腹血浆葡萄糖（FPG）每增高1-mmol/L，可增高1.23倍的心衰住院（心衰住院）风险（95%CI，1.03–1.47）。31ARIC研究（社区的动脉粥样硬化风险）同样表明，在没有DM或心衰的参与者中，随着ＨbＡ1c升高，心衰住院的风险进行性增高。32一些小型研究进一步表明，胰岛素抵抗会增加发生心衰的风险，33并导致左室收缩和舒张功能不全。34,35
表1.在选择性的美国观察性研究中，有或没有DM的患者的心衰发生率
研究
队列
例数
随访（年）
心衰发生率
有或没有DM
调整的心衰风险
人群归因风险
Framingham
(研究样本包括了
45–74岁)
45-74岁
20
年龄调整的发生率(人-年):
男：DM:7.6/
NoDM：3.5/
女：DM11.4/
NoDM2.2/
RR(男):1.82
RR(女):3.75
男:7.7%
女:18.0%
心血管健康研究22
65岁
平均5.5
发生率(人-年):
男：DM:44.6/
NoDM:22.9/
女：DM32.5/
NoDM12.1/
RR:1.74(95%CI,1.38–2.19
8.3%
心脏和灵魂研究23
稳定性CAD
平均4.1
发生率(人-年):
DM:36.6/
NoDM:17.9/
HR,3.34(95%CI,1.65–6.76)
MESA24
4–84岁
中位
4
…..
HR,1.99(95%CI,1.08–3.68)
DM-归因风险:19/
NHANES25
25–74岁
平均19
85岁时累积发生率：
男：DM65.5%
NoDM36.9%
女：DM61.8%
NoDM28.9%
RR,1.85(95%CI,1.51–2.28)
男女相似
凯泽永久西北数据库回顾性队列17
+DM,
noDM
6
发生率(人-年):
DM:30.9/
NoDM:12.4/
RR,2.5(95%CI,2.3–2.7)
CAD=冠心病;DM=糖尿病;圆点(...)=未报告;HF=心衰;HR=风险比;MESA=动脉粥样硬化的多民族研究;NHANES=国家健康和营养检查调查；RR=相对风险。
DM患者中亚临床心脏异常
然而，没有心衰症状的DM患者，通常有符合ACC/AHA指南B-阶段心衰的亚临床心脏结构和功能异常。8这些改变包括左室功能不全；DM引起的左室质量增加，相对室壁增厚和左房增大；舒张功能不全；以及细胞外容量增多。36-43存在每一种这些异常都与症状性心衰和死亡风险增高相关。40，41
心衰是DM的一项危险因素
表2使用降糖药物的考虑
类别/药物
口服/SC
价格
低血糖
对体重
的影响
随CKD
调整
FDA黑框警告
及其他考虑
双胍类：
二甲双胍
口服
低
否
中性，潜在减肥
eGFR
30时禁忌，不影响肾病进展
FDA黑框警告：乳酸性酸中毒罕见，但能引起死亡、低体温、低血压和难治性的过缓性心律失常。危险因素有肾功损害、同时用了某些药物（如碳酸酐酶抑制剂）、年龄≥65岁、有用对比剂的放射检查、外科和其他手术、低氧状态（如急性心衰）、过度饮酒和肝损害。怀疑乳酸性酸中毒时，立即停用；建议及时行血液透析治疗。常见副作用：恶心、腹泻、长期使用可能有维生素B12缺乏。CV副作用：胸部不适，心悸。
磺脲类（第二代）：
格列吡嗪
格列美脲
格列本脲
口服
低
是
增重
不推荐格列本脲；格列吡嗪和格列美脲可慎用。不影响肾病进展。
常见的副作用：头晕/紧张，CV副作用：可能增高CV死亡率*，昏厥。
噻唑烷二酮类：
罗格列酮
吡格列酮
口服
低
否
增重
对CKD一般不推荐，因为有潜在的液体潴留。不影响肾病进展。
FDA黑框警告：噻唑烷二酮类包括罗格列酮可引起或加重HF，要密切监测心衰的症状和体征，特别是在启动或加量后。如果发生了心衰，要相应处理并考虑减量或停药。不建议用于有任何症状性心衰的患者。常见的副作用：液体潴留、膀胱癌（吡格列净）、LDL-C升高（罗格列酮）骨折。
胰岛素：人胰岛素：正规、NPH
胰岛素类似物
速效：门冬、赖脯、谷赖、吸入的长效：甘精、地特、德谷
预混胰岛素
SC
人源：低
类似物：高
是
增重
在任何eGFR水平均可用，但可能需要减量并密切监测肾功能恶化。不影响肾病进展。
常见的副作用：体重增加；CV副作用：液体猪留。
GLP-1RA：
利拉鲁肽
利西那肽
索马鲁肽
艾塞那肽
阿必鲁肽
度拉糖肽
SC
高
否
减重
艾塞那肽：如eGFR30不建议用；利西那肽：eGFR30慎用；
FDA黑框警告：GLP-1RA能增加甲状腺C细胞瘤的风险。在有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者和有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者，它们是禁忌的。常见副作用：恶心、腹泻、胆石症。CV副作用：心率增快。
DPP-4抑制剂：
沙格列汀
西格列汀
阿格列汀
利格列汀
口服
高
否
中性
在肾损害时可用但需调整剂量
常见副作用：：关节痛、急性胰腺炎有报道。
CV副作用：沙格列汀与心衰住院风险增高相关。对于存在心衰风险（如心衰或肾损害史）的患者，要慎用DPP-4抑制剂，在治疗期间要监测心衰的症状和体征。如发生了心衰，要考虑停药。外周水肿常见。
SGLT2抑制剂：
恩格列净
卡格列净
达格列净
口服
高
否
减重
eGFR30?时禁忌；如eGFR
45?不建议用卡格列净；如eGFR60?不建议用达格列净。卡格列净和恩格列净可减慢肾病进展。
FDA黑框警告：在伴有明确CVD或存在CVD风险的患者中，卡格列净与下肢截肢相关，足趾和腿中部截肢最常见。常见副作用：骨折（卡格列净）、生殖器真菌感染、酮症酸中毒；CV副作用：低血压?、LDL-C升高、容量耗竭。
CKD：慢性肾病；CVD：心血管病;DPP-4：二肽基肽酶-4;eGFR,：估算的肾小球滤过率(mL·min-1·1.73m-2);FDA：美国食品药品管理局；GLP-1：胰高血糖素样肽-1;HF：心力衰竭；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；NPH：中性鱼精蛋白锌胰岛素；SC：皮下;SGLT-2：钠葡萄糖协同转动蛋白2型。
*支持这种关系的数据有限,而几项研究包括大型前瞻性试验(UKPDS[英国前瞻性糖尿病研究]),不支持有关系。?在eGFR低时因为降糖效力被削弱，故不建议使用。
?由血管内容量耗竭所致。
代谢受损是心衰病理生理学固有的，并且在高达60%的心衰患者中，存在胰岛素抵抗。44在纳入CHARM方案（坎地沙坦治疗心力衰竭：死亡率和发病率降低评估）45和EMPHASIS-心衰(依普利酮治疗轻度心衰患者住院和生存率研究)试验,46的非DM心衰患者中，每病人年的DM发病率分别为28和21，这显著高于普通人群中相似年龄的发病率（对于45岁及以上的成年人，9.4–10.9/病人年）。47在心衰患者中发生DM的预测因素包括BMI增高、腰围增大、吸烟史、血糖或HbA1c升高、收缩压高、心衰病程长、利尿剂治疗以及NYHA心功能分级较高。45,46,48,49
DM合并心衰的病理生理学
DM通过系统性、心肌和细胞机制可能促进结构性心脏病的发生。最新的一项综述提供了DM心衰相关基础机制的详细解释。50
DM通过心肌缺血/梗死通常引起结构性心脏病和心衰，51高血糖和高胰岛素血症通过血管平滑肌细胞增殖和炎症可加速动脉粥样硬化（图1).DM还与更强的致动脉粥样硬化性血脂异常相关，其中LDL-C颗粒更易引起动脉粥样硬化，并与内皮功能不全相关，内皮功能不全可促进白细胞和血小板粘附、血栓形成、炎症和冠状动脉斑块溃疡。
图1.糖尿病并心力衰竭的病理生理学。
常常伴随糖尿病的高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症引发一连串的有害效应，导致糖尿病患者的心力衰竭。AGEs=晚期糖基化终产物；CAD=冠心病；LVH=左室肥厚；RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
DM在没有明显心外膜CAD的情况下也可引起心肌疾病。糖尿病心肌病这一术语是由Rubler等人52于年首次提出的，他们在4个DM患者中，在没有明显CAD的情况下发现了心肌肥厚的尸检证据。糖尿病心肌病的定义是在DM患者中存在舒张或收缩功能障碍，而没有其他明显的心肌病的原因，如CAD、高血压、或心脏瓣膜病。影像学研究表明，这是由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致的左室肥厚，是糖尿病心脏的一个重要特征。53左室肥厚导致舒张功能障碍，这是糖尿病心肌病的早期功能性表现，存在于40%-75%的DM患者中。54高血糖导致晚期糖基化终产物的形成；后者可引起胶原蛋白分子的交叉连结，导致纤维化增加，从而心肌僵硬度增加，心肌松弛受损。55钙稳态和内质网应力的适应不良对心肌细胞纤维化和舒张功能不全也可能起一定作用。56最后，高血糖有助于激活局部RAAS，导致血管紧张素Ⅱ和醛固酮的过度产生，从而导致心肌肥厚和纤维化，并加剧舒张功能障碍。57
糖尿病心脏由于葡萄糖利用率降低而缺乏能量，因此更严重地依赖利用游离脂肪酸。58在DM性心肌病中观察到，过高的脂肪酸氧化率导致能量代谢异常和心脏功能障碍。游离脂肪酸水平升高会导致心肌细胞中脂质积聚和脂蛋白中毒，表现为收缩功能障碍和最终心肌细胞凋亡。心脏磁共振成像（CMRI）研究表明，胰岛素抵抗和DM与心脏脂质含量的显著增加相关。59此外，线粒体活性氧产物的增加可以解释代谢底物失调、炎症、凋亡增加和钙处理受损。50最近的人体研究进一步将线粒体功能障碍与心脏异常如心肌肥厚和纤维化联系起来。60,61在择期心脏手术时对DM患者心肌组织的分析表明，细胞凋亡率较高。62最后，在高达到1/3的HFpEF患者中，DM和肥胖可能重叠，而最近的数据表明，这可能是一个明显的病理生理亚群，伴有血浆容量增加、左室和右室重构增加、运动引起的血流动力学恶化。63DM对心衰结局的影响
合并DM的心衰患者，其临床预后要比没有DM的心衰患者差。在基于人群的研究中，伴随的DM增加了住院和门诊的心衰患者的死亡风险。11,64-66多变量心衰风险模型（例如，MAGGIC[全球慢性心衰汇总分析小组]风险评分67）经常强调DM是一项独立的死亡风险因素。68心衰患者死亡以外的其他结局也会受到DM的不利影响。DM患者的住院风险比无DM的患者高出50%。69-71DM患者的再住院率略有增高。最后，合并心衰的患者，其健康相关生活质量要比单纯心衰患者差。73,74
在基于社区的心衰队列中，DM的存在给HFrEF和HFpEF患者带来死亡和住院的不利风险。75在CHARM试验中，有HFpEF的DM患者与心血管死亡或心衰住院相对风险更高相关（HR2.0[95%CI，1.70–2.36[），而在HFrEF的DM患者中（HR，1.60[95%CI，1.44–1.77]；相互作用p=0.），但对于全因死亡率，DM带来的风险在HFpEF和HFrEF中是相似的。76在I-PRESERVE试验（厄贝沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭）k，在中位数4.1年的随访中，34%的合并HFpEF的DM患者发生了心血管死亡或心衰住院，而没有DM的HFpEF患者仅为22%（调整的HR，1.75)和全因死亡率分别为28%和19%（调整的死亡率为1.59）。77最近的一项网络分析表明，HFrEF的生物标志物特征与细胞的增殖和代谢相关，而HFpEF的生物标志物特征则与炎症和细胞外基质重组相关。78在DM和HFpEF与HFrEF患者中，这些病理生理差异如何转化为不同的结局还有待确定。
在心衰患者中DM的管理
在本节中，我们将复习合并心衰的DM患者的血糖目标。然后，我们将详细讨论DM患者可用的降糖药物及其对心血管和心衰结局的潜在影响。
合并心衰的DM患者的血糖目标
对于T2DM患者，达到较低HbA1c目标的强化治疗，可降低微血管事件（视网膜病变、肾病和周围神经疾病）的长期风险。79-85虽然强化血糖控制似乎并不能降低全因死亡、心血管死亡或卒中的风险，但它可能降低非致命性MI的风险。86尽管有或没有DM的高血糖都与心衰风险增加相关，23，26-28但现有数据表明在已确诊的DM患者中，强化血糖控制并不能降低这种风险。87UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究），84ADVANCE（对糖尿病和血管疾病行动：培哚普利和控释达美康评价），83ACCORD（控制糖尿病的心血管风险行动），88以及VADT（退伍军人管理局糖尿病试验）81等研究对心衰作为二级终点进行了报道，发现强化治疗组（平均HbA1c6.4%–7.0%）和标准治疗组（平均HbA1c7.3%–8.4%）的事件发生率没有差异。对VADT的长期随访报道，新发心衰或心衰恶化的风险组间没有差异。89对包括例患者在内的8项RCT进行的汇总分析发现，在强化血糖控制组和标准治疗组之间，发生心衰的风险没有显著差异(OR,1.20[95%CI,0.96–1.48])。87
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