泉州白癜风医院 http://news.39.net/bjzkhbzy/171023/5784193.html

一位同事在互相学习中咨询巴氯芬中毒的治疗，鉴于国内目前还没有巴氯芬中毒治疗的资料，我把这篇国外犬重度巴氯芬中毒的病例治疗记录与讨论分享出来，希望能帮到大家。

其中对于犬重症的治疗值得大家的学习，虽然目前国内的急诊重症设备团队的支持乃至于治疗费用的不足都让重症医师感到无奈，但是我们可以走在前面，总有一天可能医疗设备也可以达到我们治疗手段的时候。

本文对于兽医案例中苯二氮卓类药物（咪达唑仑）的戒断反应的报告，也是之前少有人注意的，可以一并重点阅读一下。

ClinCaseRep.Jan;5(1):44–50.

PublishedonlineDec20.doi:10./ccr3.

PMCID:PMC

PMID:

Successfultreatmentofseverebaclofentoxicosisinitiallyrefractorytoconventionaltreatment关键临床信息

在摄入了一剂被认为是致命剂量的巴氯芬后，一名有严重神经症状的患者尽管最初对治疗反应不明显，但还是成功地得到了治疗。虽然持续性神经系统异常的患者中缺乏初始治疗反应，但仍可能有良好的预后。此外，我们分享了一个苯二氮卓类药物的戒断的潜在案例。

关键词：巴氯芬，犬，咪达唑仑，毒性

介绍

巴氯芬（诺华制药，新泽西州东汉诺威）是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的合成衍生物。虽然确切的机制尚不清楚，但其作用被认为是继发于抑制传入反射活动在脊髓水平作为抑制性神经递质。巴氯芬可以通过刺激GABA抑制单突触和多突触反射传递β‐抑制兴奋性氨基酸作用的受体。在人类，巴氯芬常用作骨骼肌松弛剂，如多发性硬化症和脊柱疾病1,2在狗，巴氯芬已用于治疗尿潴留和胃食管反流；然而，它的临床应用是罕见的，因为一个药物的安全边际比较狭窄。2

一旦口服，巴氯芬迅速从胃肠道吸收。在人体内，口服形式的生物利用度为70-80%。消除是通过肾脏，并在较小程度上通过肝脏实现的。在人类中，血浆清除半衰期约为2-6小时1,2巴氯芬不容易穿过血脑屏障；因此，当以治疗剂量使用时，脑脊液中的药物浓度非常低。然而，服用过量，血浆浓度增加，中枢神经系统可能受到兴奋性和抑制性神经递质变化的影响3。目前还没有确定神经症状持续发作的确切剂量。

在兽医文献中，有许多关于巴氯芬中毒的报道。小动物患者的摄入剂量范围为0.61至61毫克/千克。在低至0.7毫克/千克的剂量下已观察到临床症状，并且在摄入2.3毫克/千克后已报告死亡4临床症状因中毒程度不同而不同，主要涉及呼吸、心脏和中枢神经系统。常见的临床症状包括情绪低落、嚎叫、昏迷、嗜睡、共济失调和唾液分泌过多。不常见的症状包括心动过缓、瞳孔缩小、尿失禁、呼吸急促、低血压和眼球震颤。目前的治疗建议包括胃肠净化、静脉液体治疗、静脉脂肪乳剂（ILE、巴克斯特医疗、迪尔菲尔德、IL）、血液透析、血液灌流和机械通气4,5,6,7,8

咪唑安定（贝德福德实验室，贝德福德，俄亥俄州）是一种注射用苯二氮卓类药物，常用于兽医镇静和控制癫痫发作9在机械通气患者中，苯二氮卓类药物通常与其他药物联合使用，用于长期镇静。在人类患者中，苯二氮卓停药综合征是指在较长时间内接受恒速输注的患者，在某些情况下为3至7天。该综合征的症状包括神经系统不稳定（癫痫、震颤）、胃肠道（呕吐、腹泻）和自主神经功能障碍（发热、心动过速和呼吸急促）。当连续输注突然中断或快速减少时，通常可以看到症状10,11由于缺乏明确的诊断标准，苯二氮卓停药的诊断很难做出。在人类医学中，当患者在苯二氮卓类药物快速减量或停药的情况下表现出典型的临床症状，并随着苯二氮卓类药物的恢复而消失时，通常会做出诊断10这种综合征以前在兽医学中没有记载。本病例研究描述了一名突然停止使用苯二氮卓后临床症状一致的患者，并通过恢复治疗来解决症状，表明该综合征可能发生在兽医患者身上，就像在人类医学中一样。

本病例描述了医学文献中已知的最高剂量的巴氯芬摄入。患者成功地接受了静脉输液治疗、ILE、多次血液透析治疗和数天的机械通气治疗。此外，患者在突然停止输注咪唑安定后出现提示苯二氮卓停药综合征的临床症状。因此，我们建议，如果最初的治疗出现了微小的改善，那么服用巴氯芬导致神经系统严重损害的患者的治疗不应被认为是无效的。

案例摘要第一天

一只7个月的雄性，体重为21.2公斤的金毛犬。当天早些时候，这只狗摄入了大约80片20毫克的巴氯芬，相当于75毫克/千克的总摄入量。这只狗最初被带到他的初级兽医那里。它流着口水，仰卧着，并且嚎叫。放置静脉导管，并给药0.5mg/kg剂量的地西泮（AbbottLaboratories，北芝加哥，IL）和静脉注射1L的乳酸林格氏液（AbbottLaboratories，北芝加哥，IL）。。随后，他被转到转诊中心接受进一步治疗。一到最初的转诊中心，颅神经检查显示瞳孔缩小；其余颅神经检查正常。除胆固醇水平升高（毫克/分升[–]）外，CBC和化学组均在正常范围内。收缩压在-mmhg之间，心电图显示窦性心律正常。静脉注射脂肪乳剂（ILE）一次（1.7mL/kg），然后在1小时内进行CRI（16.5mL/kg）。经直肠给予赛庚啶（新泽西州伍德克利夫湖Par制药公司）（1.2mg/kg）。服用ILE后，精神状态没有改善。狗被评估为昏迷。血氧饱和度（SpO2）读数为88%。无pCO2。双侧可听到刺耳的肺音。由于担心换气不足，吸入性肺炎，并认为需要辅助通气，狗被插管。转诊前静脉注射氨苄西林（AuromedicsLLC，NJ）（静脉注射24mg/kg）和恩诺沙星（Baytril，BayerHealthcareLLC，KS）（静脉注射11mg/kg）。

这只狗在初次摄入药物大约8小时后被送到提交人的诊所。最初的神经检查显示瞳孔缩小瞳孔缺乏瞳孔光反射（PLR），双侧睑反射和威胁反射不全。病人昏迷，呕吐反射消失。两鼻孔都有大量的绿色和黄色的鼻涕。获得的初始动脉血气为吸入氧气（FiO2）的1.0，其pH为7.，pCO2为50.9mmHg，pO.7mmHg，碳酸氢盐21.7mmol/L，钠.8mmol/L，钾4.43mmol/L，钙1.24mmol/L，氯化物mmol/L，葡萄糖mg/dL和乳酸2.38mmol/L。PCV/TS为42％/6.0g/dL。收缩压为mmHg。CBC，化学检查和尿液分析均在正常范围内。三张胸部X光片显示左颅和尾肺叶有间质性至肺泡型。压力辅助控制，持续强制通气（呼吸机系统，内尔科清教徒贝内特，普莱森顿，加利福尼亚州）是在演示后不久开始。吸气峰压设定为14cmH2O，呼气末正压（PEEP）设定为3.0cmH20。潮气末二氧化碳（ETCO2）为34毫米汞柱，FiO2为0.50。放置一根11.5毫米的法国24厘米透析导管（Covidien，MN）。患者静脉注射1g/kg甘露醇（HospiraInc.，LakeForest，IL），神经状态无变化。间断性血液透析4h以上。透析后重新评估心理状态，没有变化。隔夜给予一剂地西泮（0.毫克/千克静脉注射）镇静。继续使用抗生素，由于血脂过多，没有使用额外的ILE。

第二天

第二天，神经系统检查显示昏迷状态、无威胁、PLRs、眩晕、眼睑、呕吐反射和面部感觉没有变化。病人的体征定位于前脑和/或脑干。通过地西泮（0.50–1.0mg/kg/h）恒速输注（CRI）以及间歇性异丙酚（雅培实验室，北芝加哥，IL）（静脉注射1mg/kg）和右美托咪定（Dexdomitor，ZoetisInc.，Kalamazoo，MI）（静脉注射1mcg/kg）给药，以尽量减少患者与呼吸机的不同步。血氧饱和度为95–98%，ETCO–42mmHg和静脉pCO–37.2毫米汞柱。进行第二次血液透析治疗。胸片显示肺部浸润恶化。进行气管内灌洗；细胞学检查显示脓毒症化脓性炎症伴胞内杆状细菌、胞外酵母菌和异物，与胃内容物吸入一致。由于担心肺炎的进展，抗生素被转换为美罗培南（美罗培南，HospiraInc.，LakeForest，IL）（12mg/kgIVQ8），等待需氧培养和敏感性结果。根据作者诊所呼吸机相关性肺炎患者的历史细菌培养结果，选择卡贝培南（美罗培南）。

第三天

在第三天，病人过渡到持续气道正压通气和压力支持（7厘米H20）。进行第三次血液透析治疗。血液透析后的神经系统检查显示瞳孔缩小消失，双侧直接和间接PLR完整。其余的检查没有变化。停止输注地西泮，无需进一步镇静。透析后患犬的自发通气被认为是足够的，因此中断机械通气。提供流动氧气，并进行ETCO2监测。晚上，患犬以每分钟80-次的呼吸速度出现呼吸急促，血氧饱和度从99%下降到94%。咪达唑仑（0.5-1mg/kg/h）和异丙酚（0.1mg/kg/min）开始给药，重新开始机械通气。

第四天

第二天的神经学检查显示的眼睑反射和眩晕反射完好。观察到自发肢体运动并伴有较弱的脊柱反射。呕吐反射和剩余的检查不变。咪达唑仑CRI（0.5mg/kg/h）与机械通气同时进行。

第五天

神经系统检查显示一个完整的呕吐反射，有自发的眨眼反射与眼睛方向的反应，对声音刺激有反射。进行第二次气管内冲洗；细胞学检查显示中性粒细胞炎症与真菌结构一致念珠菌属。样品提交需氧细菌培养。下午，患犬自发的通气再次被认为是足够的，并停止通气支持。患犬仍然插管提供氧气支持和二氧化碳监测。晚上，患犬被拔出了气管。通过面罩提供氧气。用咪达唑仑CRI（0.20mg/kg/h）持续镇静。血氧饱和度、静脉pCO2和呼吸频率保持在正常范围内。

第六天

早上，咪达唑仑CRI从0.20mg/kg/h终止给药。30分钟后，发现患犬狗对噪音的刺激反射很强。大约2小时后，观察到全身性癫痫发作持续30秒。咪唑安定（0.25mg/kg静脉注射）癫痫立即停止。以0.1mg/kg/h再次开始咪达唑仑CRI。没有发现进一步的癫痫发作。复查胸片显示肺泡形态改善。

第七天到第九天

在接下来的几天里，患犬的精神状态稳步改善。本体意识感觉反射正常，能够在少量的帮助下行走。咪达唑仑的CRI在接下来的两天内从0.1mg/kg/h缓慢下降到0.02mg/kg/h，然后停药。未发现进一步的癫痫。气管内灌洗培养显示肠球菌属和热带假丝酵母。美罗培南停药，服用氯霉素（Bimeda公司，LeSueurMN）（50mg/kg，Q8）。

第十天

在住院的最后一天，患犬被评估为神经正常。出院五个月后，回访主人，患犬身体状况良好，没有神经或呼吸系统异常。

讨论

在这个病例研究中，我们介绍了医学文献中最高剂量的巴氯芬的临床后遗症。中毒的严重程度导致临床病程延长，但最终患者对积极的支持性治疗有反应，这表明对高剂量摄入的患者的治疗不应被视为是无效的。在第一份关于巴氯芬中毒的兽医报告中，怀疑可能摄入了4-8毫克/千克。给狗静脉输液，并在无辅助通气的情况下进行插管，持续6小时。第六天，病人出院了7在另外两个兽医案例研究中，摄入了更高剂量的巴氯芬（21–52mg/kg和20mg/kg）。两条狗进行了不到一天的机械通气和一次血液透析/血液灌流治疗6,8在一项针对例巴氯芬中毒患者的回顾性观察研究中，剂量范围为0.61-61mg/kg。低剂量0.7mg/kg时出现中枢神经系统抑郁和呼吸困难，2.3mg/kg时出现死亡4

作者推测，当前报告中摄入的巴氯芬浓度越高，治疗时间就越长。我们的患犬接受了常规的治疗，包括静脉输液，静脉注射，机械通气和血液透析。通过这些治疗，患犬的临床症状得到了最小程度的缓解。虽然需要更长的住院时间、多次血液透析治疗和多天的机械通气，但他的症状最终通过支持性治疗得以缓解。

静脉注射脂肪乳剂可用于治疗因摄入亲脂性药物而引起的血液动力学和神经系统并发症。确切的机制尚不完全清楚，但ILE被认为有助于提高血浆中毒素的清除率。文献中讨论的最可能的机制是“脂质库”理论。这一理论涉及到脂乳剂IV通过从靶受体中提取而中和亲脂性毒性药物12,13报告的副作用包括血脂、淀粉酶、天冬氨酸转氨酶、甘油三酯、磷和肌酐升高。在一项研究中，一只八周大的小狗摄入了25毫克/千克的巴氯芬。接受了胃肠净化和静脉输液。由于精神状态恶化引起的。ILE输注30分钟（1.5毫升/千克，然后是1毫升/千克/小时），它的精神状态有所改善。持续CRI14小时，犬在发病后48小时出院14，在本次病例中，ILE治疗后没有任何改善。这可能是由于摄入的剂量较高或给药时间较短所致。根据兽医文献，对ILE治疗的反应是不一样的，有些狗没有反应15我们怀疑，由于摄入的剂量较大，用于药物中和的脂质结合可用性降低。然而，患者的血清巴氯芬水平不能证实这一怀疑。

血液透析用于巴氯芬中毒，以帮助提高药物消除。血液透析有助于加速消除低蛋白结合的低分子量化合物。巴氯芬分子量小，蛋白结合率低（30%），非常适合通过血液透析去除。目前，在人类文献中还没有关于使用巴氯芬进行血液透析的益处的明确共识16,17,18

在两例因巴氯芬中毒而接受血液透析/血液灌流治疗的兽医患者的病例报告中，每名患者在一次血液透析/血液灌流治疗后均表现出显著的神经功能改善6,8本病例患犬接受了三次血液透析治疗，神经状况明显改善。我们怀疑这是由于我们的病例摄入了高剂量（75mg/kgvs.20mg/kg和21–52mg/kg）以及在高剂量摄入后发生的药效学改变所致6,8然而，根据兽医文献中报告的少数病例，尚不清楚先前报道的患者是否会在不使用血液透析的情况下在相同时间内康复。我们没有获得患者血浆中的巴氯芬水平来比较透析前和透析后的浓度。在一项评估狗血清巴氯芬动力学的研究中，血液透析/血液灌流后的半衰期在最初2小时的治疗中从5小时降至1.5小时6该患者可能摄入了21-52毫克/千克，比我们的患者摄入的要少。这也许可以解释为什么我们的狗在神经学上几天都没改善，并且需要三次血液透析治疗，而之前报道的病人仅仅经过一次治疗就明显改善了。

在某些情况下，巴氯芬中毒，需要机械通气，因为呼吸肌无力，导致胸壁运动减弱。在一项人体研究中，摄入超过mg巴氯芬的患者有较高的ICU入院率、较高的机械通气率和较长的住院时间。高摄取量（mg）患者的临床症状包括谵妄、昏迷和癫痫。23名患者中有11名需要插管和通气，中位数为32小时19，由于换气不足和吸入性肺炎，我们的患犬需要机械通气。我们的患犬用了四天多的机械通气设备。在描述多个青少年摄入巴氯芬的人类病例系列中，观察到摄入剂量和通气天数之间存在线性关系20与以前的兽医病例报告相比，我们的患者需要延长通气时间，我们怀疑这是由于摄入了更高剂量的巴氯芬所致。

巴氯芬主要经肾脏排泄，只有一小部分（15％）被肝脏代谢。少量的巴氯芬能够以治疗剂量穿过血脑屏障。然而，在较高剂量下，脑脊液中会积聚大量药物，从而导致昏迷和呼吸抑制。在治疗剂量，巴氯芬经历一级消除动力学具有2-6小时的半衰期1，3，19。在一级消除动力学中，每单位时间消除恒定比例的药物。因此，药物浓度下降一半半衰期（t?）所需的时间是恒定的；在五分之二的时间内，应淘汰超过95％的药物。当一阶消除机制达到饱和时，可能会发生向零阶动力学的转变。在零级动力学中，每单位时间消除恒定量而不是恒定分数的药物。因此，药物的血清半衰期不断变化。在药物过量中，这可能导致药物的长期消除。高剂量摄入时，巴氯芬可能转变为零级消除动力学，这可能解释了摄入后临床体征的持续时间延长。然而，在人类文献中，有毒摄入后一系列巴氯芬水平的测量结果表明，向零级动力学的转变与该物种中持久的中枢神经系统体征无关。人类患者在治疗范围内出现血清巴氯芬水平，而在用药过量后表现出深刻的神经系统异常，这并不罕见。从理论上说，由于巴氯芬从中枢神经系统清除的时间延迟，患者的神经系统体征会持续存在19，20，21。在检查大鼠静脉内放射性标记的巴氯芬消除动力学的实验研究中，血液巴氯芬水平的下降速度明显快于脑组织水平，这支持了神经系统异常可能是由于这些组织内药物的持续存在所致的观点。22不幸的是，直到连续测量血清巴氯芬水平，并理想地与脑组织水平相关，并与脑功能的标准化指标（例如格拉斯哥昏迷评分）相关，人类患者神经系统症状持续存在的确切病因仍将是未知的。而且，由于缺乏目前可用的数据，因此无法确定这两种机制中的任何一种是否可能导致我们患者中巴氯芬的毒性后遗症

巴氯芬在兽医患者中的口服药代动力学描述不多。一项研究评估了单次和多次剂量犬静脉注射巴氯芬的情况。那些接受单剂量（3mg/kg）的患者的临床体征很少。那些多剂量（?3.8mg/kg）的患者表现出呕吐，共济失调，并且在一名患者中对有害刺激没有反应。由于怀疑中枢神经系统内延迟分布，巴氯芬的最大浓度与临床疗效峰值无关。平均分布和消除t1/2分别为11和min23。在口服巴氯芬毒性的情况下，血液透析可在治疗的前2小时内将半衰期从5小时缩短至1.5小时6。尽管我们未观察到患者血浆中巴氯芬的水平，但我们怀疑神经系统症状延长是由于巴氯芬从中枢神经系统中消除的延迟以及可能过渡到零级动力学所致。

据我们所知，没有临床报告怀疑苯二氮卓类戒断综合征犬患者。在本报告中，我们观察到咪唑安定停药后不久的癫痫发作。根据已知的巴氯芬半衰期、患者神经症状的改善以及与咪唑安定停药相关的癫痫发作时间，我们怀疑苯二氮卓停药是该患者的病因。苯二氮卓戒断最初是在精神病患者每天服用氯二氮卓一至七个月。11名患者突然改用安慰剂治疗，临床症状包括抑郁、病情加重、失眠、食欲减退和癫痫发作10,11在一例人类病例报告中，一名患者正在接受咪达唑仑CRI治疗。有两次（第6天和第16天），CRI突然中断，导致焦虑和不安。根据咪达唑仑起效后的改善情况，怀疑咪达唑仑突然停药会导致事件的发生24巴氯芬戒断患者也有类似症状；然而，这些症状通常不能完全通过服用苯二氮卓来解决。

在我们的病人中，苯二氮卓类CRI（咪达唑仑）开始，持续了将近72小时，然后突然停药。停药数小时后，观察到癫痫发作。起初，这名患者正在接受地西泮CRI。CRI持续不到24小时，并突然停药。当时没有怀疑有任何临床症状。我们怀疑咪达唑仑给药时间的延长会使患者出现戒断症状。在人类医学中，当苯二氮卓类药物快速减量或停药时，临床症状会随着停药而观察到，并随着苯二氮卓类药物的恢复而消失。由于缺乏明确的诊断标准，苯二氮卓停药的诊断很难做出。兽医文献中未发现以前的报告。

在人类文献中也报道了类似的临床症状，包括癫痫、强直、发热、意识水平改变、横纹肌溶解症和死亡。这些病例中的大多数患者接受鞘内注射巴氯芬。在一项回顾性人体研究中，停药前的暴露时间为6周至6.5年。停用巴氯芬后1-2天观察到严重的戒断症状。其中一些患者确实经历了对大剂量苯二氮卓类药物难以耐受的癫痫活动。大多数患者需要重新引入巴氯芬终止癫痫发作25我们的病例是急性摄入；在停止咪唑安定治疗后第六天住院治疗前，癫痫活动没有发生。单用苯二氮卓治疗可迅速终止癫痫活动。由于癫痫发作的时间范围和咪唑安定的终止与重新开始，我们不怀疑巴氯芬停药是我们的病人癫痫发作的原因。

结论

在我们的患者中，开始使用苯二氮卓类CRI（咪达唑仑），持续约72小时，然后突然停药。停药后数小时，观察到癫痫发作随咪达唑仑给药而停止。最初，该患者使用地西epaCRI。此CRI持续不到24小时，并突然停药。当时没有怀疑有戒断的临床迹象。我们怀疑咪达唑仑的给药时间延长使该患者处于出现戒断症状的风险中。在人类医学中，当苯并二氮杂迅速变细或停药后随着撤出苯并二氮杂而恢复溶解时，可观察到停药的临床症状。由于缺乏明确的诊断标准，很难做出苯二氮卓戒断的诊断。

利益冲突

提交人声称没有利益冲突。这篇手稿的任何结果或信息都没有在科学会议上发表过。

作者

CM：手稿写作和编辑的主要贡献者。医学博士：还协助撰写和编辑手稿。

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