作者：牛焕红1陶东英1成胜权1沈亦平2

作者单位：1空军医院儿科2上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学遗传科分子诊断实验室

通讯作者：成胜权，quanyi

引用格式：牛焕红,陶东英,成胜权,等.生物素酶缺乏症致脑部液性改变一例[J].中华儿科杂志,,58(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02..

摘要

患儿男，81日龄，主要表现为抽搐、肌张力低下、难治性代谢性酸中毒，头颅磁共振成像提示液性改变，经血、尿遗传代谢病筛查和基因检测，确诊为生物素酶缺乏症。入院后病情加重，死于呼吸衰竭。对于发病早且发育明显落后、高阴离子间隙性酸中毒及脑液性改变者，需警惕生物素酶缺乏症的可能，血、尿质谱筛查或基因检测是确诊的依据，早期发现和治疗是改善预后的关键。

患儿男，81日龄，因"间断抽搐近2个月，咳嗽20d"于年3月入住空军医院儿科。患儿27日龄时无诱因出现抽搐，表现为意识丧失、眼球颤动、口吐白沫、双手握拳、四肢僵硬，持续数秒钟后自行缓解，1~3次/d，第1次入住本院诊断为"癫痫、先天性遗传代谢病不除外"，给予苯巴比妥止惊后抽搐缓解，完善相关检查后出院。出院后口服左乙拉西坦口服溶液、甲钴胺，无抽搐发作。患儿2月龄时出现咳嗽、呛奶，再次出现抽搐，较前稍频繁，再次收住本院。患儿系其母第4胎第4产，足月自然出生，出生体重2.6kg，否认缺氧窒息、黄疸病史。患儿入院时仍不能左右摆头、不会追物，自主活动少。父母非近亲结婚，大姐、二姐分别为6岁和4岁，体健，三姐新生儿期出现频繁抽搐，3月龄时不明原因夭折，家长诉头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）提示广泛液性改变。

入院体格检查：体温36.8℃，脉搏次/min，呼吸39次/min，血压86/44mmHg（1mmHg=0.kPa），体重5.7kg，嗜睡，皮肤稍白，正常面容，前囟约1.5cm×1.5cm、平软，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，鼻翼无煽动，口唇红润，双肺可闻及细湿啰音及喘鸣音，四肢肌张力低。入院初步诊断为癫痫，肺炎，先天性遗传代谢性疾病？颅内感染？视力障碍？

辅助检查：血、粪常规正常；尿常规示尿酮体++；血氨、血糖正常；肝功能，丙氨酸转氨酶96U/L、天冬氨酸转氨酶U/L，肾功能、血糖、肌酶、离子五项正常；24h视频脑电图示全程各导持续可见过度的交替图形，双侧前额及左侧后颞导可见少量的低-中幅的棘慢波，提示重度异常小儿脑电图；染色体核型为46，XY；4次血气结果均提示代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒，阴离子间隙为21.3~28.3mmol/L；头颅MRI结果示双侧额、颞、顶叶、脑室前后角周围多发弥漫性长T1、T2信号，MRI液体衰减反转恢复序列可见双侧额、顶、颞叶病灶形成软化灶。

诊治经过：入院第1天患儿嗜睡，予以左乙拉西坦、苯巴比妥抗癫痫，吸氧、补液、甲泼尼龙抗炎平喘、雾化等治疗。入院第2天患儿病情加重，出现嗜睡，深长呼吸，眼睑、全身浮肿，心率次/min，呼吸20~40次/min，双肺少量细湿性啰音及喘鸣音，肝肋下2cm；血气分析提示代谢性酸中毒加重，血乳酸8.9mmol/L，继续抗感染、平喘、补液，并纠正酸中毒、强心、利尿。入院第3天患儿病情进一步加重，出现浅昏迷-深昏迷，深大不规则呼吸10~25次/min，心率次/min，家属拒绝插管等抢救死亡。血氨基酸及酰基肉碱测序结果示3-羟基异戊酰肉碱增高，伴丙酰肉碱增高，提示多种羧化酶缺乏症可能。尿有机酸检测示乳酸、2-羟基丁酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、2-羟基异戊酸、3-羟基异戊酸、3甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高。

基因检测：患儿生后不久即出现癫痫、肌张力减低，充分告知患儿家长并签署知情同意书后对患儿及其父母各抽取3ml全血，送北京海思特医学检验实验室，采用安捷伦外显子芯片捕获+高通量测序法，进行医学外显子种疾病筛查。结果提示患儿携带BTD基因复合杂合变异（NM_），3号染色体（chr3）位点存在c.GA（pGR）的杂合变异，截止年5月24日，检索人类基因突变数据库、最小等位基因频率，此位点为国际上尚未报道的新变异；chr位点存在c.38-44delGCGGCTGinsTCC（C13fs）杂合变异，此位点为国际上尚未报道的新变异。进一步对父母行Sanger验证显示其父携带c.GA变异，其母携带c.38-44delGCGGCTGinsTCC（C13fs）变异（图1）。

▲图1生物素酶缺乏症患儿及其父母基因测序结果　A：患儿及其父亲在（chr3）位置存在杂合变异c.GA；B：患儿及其母亲在（chr3）位置存在杂合变异c.38-44delGCGGCTGinsTCC

讨论

生物素酶缺乏症是由于BTD基因变异引起生物素酶活性下降，导致生物素减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。该病于年由Wolf等[1]首次报道，国外报道发病率1/[2]。其临床症状最常见为神经系统症状，如肌张力低下、癫痫、发育迟缓，常合并代谢性酸中毒、酮症等代谢紊乱[3,4]，皮肤损害表现为难治性湿疹、尿布疹等。生物素酶活性为正常健康人的10%以下为完全缺乏，10%~30%为部分缺乏[5]。前者一般发病年龄早，临床症状重，少数患者发病晚，后者可在各个年龄段发病，甚至不发病[5]。该患儿以癫痫、肌张力减低、代谢性酸中毒为突出表现，发病年龄早、临床症状重，符合生物素酶完全缺乏的临床表现。该患儿尚有2位姐姐，应警惕晚发型可能，应尽快完善相关检查明确。随着分子生物学技术发展，BTD基因新发变异报道的越来越多，BTD基因变异数据库（