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撰文

咸姐树突状细胞（DC）是专业的抗原呈递细胞，具有整合环境信息并将其传递给其他白细胞的能力，在控制适应性免疫中发挥核心作用。在发生自身免疫性疾病时，DC可通过多种机制调节组织病理，包括致病性和调节性T细胞的启动和分化、靶组织中自身免疫T细胞的局部再激活以及表位扩散的控制。与此同时，研究发现与DC功能相关的遗传变异与自身免疫性疾病有关，这也突出了DC在免疫调节过程中的重要性。基于这些发现，人们逐渐将DC视为治疗人类自身免疫性疾病的极具潜力的靶点，然而，目前关于在自身免疫背景下控制DC反应的调节机制还知之甚少，这就使得开发针对自身免疫的DC靶向疗法仍存在困难。代谢可调节适应性和先天免疫，对自身免疫性疾病的病理学有重要意义。此外，宿主和共生菌群产生的代谢物可以调节DC的功能，这提示基于益生菌的方法或许可以在自身免疫性疾病中对DC反应进行治疗性调节，但其是否可行呢？近日，来自美国哈佛医学院的FranciscoJ.Quintana团队在Nature上在线发表题为LactatelimitsCNSautoimmunitybystabilizingHIF-1αindendriticcells的文章，利用单细胞和大量转录及代谢分析，结合基因扰动研究，探索DC在自身免疫中的调节作用机制，揭示了一种可限制DC促炎反应的负反馈免疫代谢途径，并基于此途径的调节开发了一种工程益生菌，成功抑制了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中T细胞驱动的中枢神经系统（CNS）自身免疫。为了确定DC在CNS自身免疫中的调节机制，本文研究人员首先对通过MOG免疫诱导的EAE-B6小鼠中募集到CNS的DC进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，除了与炎症相关的转录程序的激活，研究人员还在1型和2型经典DC中都观察到了转录因子HIF-1α的激活信号，而且在EAE发病时，CNS、淋巴结和脾脏DC中HIF-1α蛋白水平表达上调。基于此发现，为了研究HIF-1α在CNS炎症过程中在DC中的作用，研究人员又构建了ItgaxCreHif1aflox（HIF-1αItgax）小鼠模型，DC中编码HIF-1α的基因缺失导致EAE恶化，同时伴有IFNγ+、IL-17+和GM-CSF+CD4+T细胞数量增加，以及对MOG的二次反应增强，但DC向CNS的募集并为受影响；相反，稳定HIF-1α则可降低DC中Il1b、Il6、Il23a、Tnf和Il12a的表达，但不影响DC的生存能力。由此表明HIF-1α限制了促进效应T细胞反应的DC转录程序。已有研究表明，代谢物可稳定HIF-1α。因此，本文研究人员随后评估了代谢产物对脾脏DC细胞内HIF-1α水平的影响。实验结果发现，L-乳酸（L-LA）诱导HIF-1α的表达的能力最强，并可激活HIF-1α驱动的基因表达。值得一提的是，脂多糖（LPS）增加了DC中L-LA的产生、Hif1a的表达和HIF-1α的蛋白水平，提示DC激活可诱导Hif1a表达和HIF-1α的乳酸依赖性稳定。进一步实验证实，DC的激活触发了由L-LA和HIF-1α驱动的抗炎反馈回路。自然界中存在两种乳酸立体异构体：L-LA由哺乳动物细胞产生，而d-乳酸（d-LA）则由饮食、微生物群和甲基乙二醛途径提供，研究人员证实，两种乳酸均可诱导小鼠DC中HIF-1α蛋白表达上调，而且L-LA或D-LA对HIF-1α的激活均可抑制DC促炎反应。RNA-seq分析发现在HIF-1αItgaxDC中线粒体呼吸链活性相关转录组异常，同时L-LA对DC耗氧率（ORC）的抑制是HIF-1α依赖性的。因此，研究人员分析了骨髓来源的树突状细胞（BMDC）中线粒体HIF-1α靶基因的表达，发现Ndufa4l2（NADHdehydrogenase(ubiquinone)-1αsub