——CSE二甲双胍与米格列奈研究进展分享

编者按：

　　中华医学会第十四次全国内分泌学学术会议于年8月26~29日在南京国际博览中心召开。8月27日下午3：30，医院郭晓蕙教授的主持下，医院陆菊明教授分享了临床上两种口服降糖药物——二甲双胍（格华止?）和米格列奈（快如妥?）的研究进展。

　　研究显示，我国老年2型糖尿病的治疗达标率并不理想，且老年糖尿病患者病程越长，达标率越低，并发症越严重。尽管我国《老年糖尿病诊疗措施专家共识(年版)》和年《IDF老年糖尿病管理指南》（图1）均推荐二甲双胍作为老年糖尿病患者的一线首选用药，然而，部分医生在临床用药选择上并没有遵循指南推荐。

　　临床上没有遵照指南、首选二甲双胍作为老年糖尿病患者一线首选用药的主要原因是担心其增加肾脏负担或在体内蓄积导致乳酸酸中毒。然而，二甲双胍本身没有肾毒性，不引起肾损伤。严重肾功能不全时，因肾排泄障碍才会影响二甲双胍的体内清除。此外，中国大多数老年人肾功能是正常的，肾小球滤过率eGFR＜60ml/(min·1.73m2)的比例仅为9.2%。因此，年《二甲双胍临床应用专家共识》再次强调，二甲双胍是老年患者的一线基础用药，年龄本身并非二甲双胍治疗的禁忌。

▲图1.IDF老年糖尿病管理指南

　　二甲双胍通过降低肝脏胰岛素抵抗、降低外周胰岛素抵抗、减少小肠内葡萄糖吸收、减少脂肪酸合成、升高GLP-1等多种机制治疗糖尿病。国内一项为期10年的回顾性研究发现，二甲双胍不影响老年2型糖尿病患者的肌酐清除率。研究显示，无论肌酐清除率是否下降，二甲双胍均不引起老年糖尿病患者乳酸水平增高。多项研究显示，二甲双胍治疗老年2型糖尿病患者可强效控糖，改善黎明现象，改善脂代谢，无低血糖风险。

　　总之，对老年2型糖尿病，二甲双胍可充分权衡“治”（控制高血糖）与“止”（安全达标）的平衡，全面有效控制血糖，无年龄限制，不引起肾损伤，是中国老年2型糖尿病综合管理目标实现的基础治疗。

直击病理核心，直达降糖目标——认识米格列奈

　　早相胰岛素分泌缺陷是糖尿病较早发生的病理生理紊乱，恢复早相胰岛素分泌是遏制糖代谢紊乱的病理核心。传统胰岛素促泌剂虽然能够强效降糖，但低血糖风险高。新型胰岛素促泌剂米格列奈则可在强效降低血糖的同时，降低低血糖发生风险。

　　就分子结构而言，与磺脲类药物及瑞格列奈相比，米格列奈实现了从磺脲结构向真正格列奈结构的演变，能更特异性地与胰岛β细胞的结合，因此能更好地模拟生理模式的早相胰岛素分泌。米格列奈与β细胞受体结合，使KATP通道关闭，Ca2+内流，囊泡脱颗粒，进而释放胰岛素（图2）。临床研究显示，米格列奈可显著降低餐后血糖、改善血糖波动、长期持续降低HbA1c。LiL等研究显示，米格列奈降低HbA1c达1.11%。

▲图2.米格列奈与β细胞受体结合，快开-快闭，促胰岛素分泌

　　就药代动力学而言，米格列奈主要经UGT1A9及UGT1A3代谢，不依赖P酶系（CYP3A4、CYP2C8）代谢，鉴于许多药物（如降脂药吉非贝齐、非诺贝特、氟伐他汀、洛伐他汀，降压药氯沙坦、厄贝沙坦，降糖药格列美脲、吡咯列酮）由P酶系代谢，因此米格列奈可显著降低药物相互作用所致的蓄积及低血糖风险。金晖等研究显示，米格列奈（10mgtid）较瑞格列奈（1mgtid）的低血糖发生率显著降低（4.4%vs9.6%）。

　　米格列奈适用于肾功能不全的各个阶段。在CKD3期、4期及肾移植患者中应用时无需调整剂量，在透析患者中也可从低剂量餐前5mg起始应用。因此，米格列奈在慢性肾功能不全或低血糖高风险患者中优势显著。

　　总之，米格列奈是一种新型、速效、生理模式促泌剂，与β细胞受体结合快速恢复早相胰岛素分泌，强效降糖，低血糖风险大大降低，是以老年2型糖尿病患者为代表的耐受性差人群的促泌剂类药物的优先选择。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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